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Applications potentielles de l’imagerie conventionnelle et moléculaire à la recherche en biodéfense

Les méthodes d’imagerie qui visualisent la structure et la fonction du corps vivant sont largement utilisées dans les soins aux patients et la recherche biomédicale, mais leur potentiel n’a pas encore été appliqué à l’étude et au traitement des maladies graves causées par les pathogènes de l’imagerie biologique. les techniques «moléculaires» utilisent la résonance magnétique, la tomographie par émission de positrons, la tomographie par émission de photons uniques ou l’imagerie par fluorescence optique ou par bioluminescence pour détecter des réactions biochimiques, par exemple radiographie, tomodensitométrie, échographie ou imagerie par résonance magnétique. Nous passons en revue les principes de base de ces méthodes et décrivons les maladies causées par des agents pathogènes de catégorie A ou B: anthrax, peste, tularémie, fièvre hémorragique filovirale, variole et virus de l’encéphalite équine en aérosol. discuter de la façon dont l’imagerie pourrait être utilisée étudier leur pathogénie chez les animaux de laboratoire et diagnostiquer et surveiller l’infection chez l’homme

La menace du bioterrorisme a rendu les cliniciens et les scientifiques conscients des limites de notre compréhension actuelle des maladies causées par un certain nombre de pathogènes virulents. Pour diverses raisons, la plupart des maladies préoccupantes pour la biodéfense sont rarement ou jamais vues par les médecins: anthrax, peste et la tularémie ne survient que sporadiquement et dans les zones rurales; les fièvres hémorragiques filovirales sont limitées à l’Afrique centrale; la variole a été éradiquée depuis longtemps; Bien que plusieurs modèles d’animaux de laboratoire aient été développés pour étudier leur pathogenèse, ces maladies restent mal caractérisées. Les technologies d’imagerie modernes pourraient aider à combler ce fossé des connaissances et fournir de nouveaux outils pour Le diagnostic précoce et le traitement des patients Deux approches générales sont utilisées Les techniques «conventionnelles» telles que la radiographie, la tomodensitométrie et l’IRM délimitent les changements structuraux des tissus associés à un tableau de processus pathologique. Ces méthodes ont été utilisées dans une mesure limitée En revanche, les méthodes d’imagerie «moléculaire» utilisent des sondes radiomarquées ou des molécules avec des signatures optiques spécifiques ou des chimies d’activation pour détecter des marqueurs biochimiques ou des réactions enzymatiques, les visualisant par IRM, tomographie par émission de positons PET, -proton émission CT SPECT, ou détecteurs optiques de Tableau de fluorescence ou de bioluminescence Contrairement aux méthodes conventionnelles, ces techniques ont rarement été appliquées à des processus infectieux aigus et n’ont pas été utilisées pour étudier les maladies liées à la biodéfense.

Tableau Composants d’un processus infectieux pouvant être visualisés par des méthodes d’imagerie conventionnelles sur la base d’altérations anatomiques dans les tissus. Modifications physiques Modalité d’imagerie Dommages tissulaires Nécrose, hémorragie, œdème, épanchements Radiographie, TDM, IRM Inflammation Perfusion accrue, température élevée, diminution IRM, spectroscopie par résonance magnétique Implication des ganglions lymphatiques régionaux Afflux cellulaire, nécrose, apoptose CT, IRM Fonction vasculaire systémique altérée Dilatation, perméabilité accrue Contraste CT ou IRM Coagulation Perfusion diminuée, coagulation sanguine accrue Contraste CT ou IRM Processus physique Modalité d’imagerie Tissus lésions Nécrose, hémorragie, œdème, épanchements Radiographie, TDM, IRM Inflammation Perfusion accrue, température élevée, diminution du pH IRM, spectroscopie de résonance magnétique Implication des ganglions lymphatiques régionaux Afflux cellulaire, nécrose, apoptose TDM, IRM Fonction vasculaire systémique altérée Dilatation des ions, augmentation de la perméabilité Contrast CT ou IRM Coagulation Diminution de la perfusion, augmentation de la coagulation du sang Contrast CT ou IRM View Large

Tableau Composantes d’un processus infectieux potentiellement visualisé par des méthodes d’imagerie moléculaire sur la base de l’activité biochimique associée à la réplication pathogène ou aux réponses de l’hôte Processus Réaction biochimique Modalité d’imagerie Réplication pathogène Expression antigénique, enzymes pathogènes spécifiques, liaison aux récepteurs IRM, PET, SPECT Mots clés: IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Réponse à une infection Apoptose, expression cytokine / chimiokine IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Réponses immunitaires cellulaires Traite des cellules marquées IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Modifications de la fonction vasculaire Régulation ascendante des récepteurs de surface cellulaire endothéliale IRM, TEP, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Processus Réaction biochimique Modalité d’imagerie Réplication pathogène Expression antigénique, enzymes spécifiques du pathogène, liaison au récepteur IRM, PET, SPECT, b IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Réponse à l’infection Apoptose, expression cytokine / chimiokine IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Réponses immunitaires cellulaires Traite des cellules marquées IRM, PET, SPECT, bioluminescence ou fluorescence Modifications de la fonction vasculaire Régulation ascendante des récepteurs de surface cellulaire endothéliale IRM, TEP, SPECT, bioluminescence ou fluorescence NOTE TEP, tomographie par émission de positrons; SPECT, émission de photon unique CTView LargeHere, nous passons en revue les principes de base de l’imagerie conventionnelle et moléculaire et suggérons comment ces techniques pourraient être utilisées pour étudier les maladies de biodéfense. pour le diagnostic précoce et la reconnaissance d’une épidémie et l’évaluation et le suivi des patients

Tableau Modèles de maladies liées au bioterrorisme chez les animaux de laboratoire Agent pathogène humain [s], animal Caractéristiques Anthrax Bacillus anthracis Petits animaux Les spores aérosolisées sont létales pour les souris, les cobayes et les lapins; Les spores aérosolisées de Vollum, Ames et d’autres souches causent des maladies mortelles Peste Yersinia pestis Petits animaux Des souches aérosolisées, intranasales ou injectées de diverses souches sont létales pour les souris et les cobayes NHP Les bacilles aérosolisés provoquent la mort Tularémie Franciscella tularensis Petits animaux Injecté ou aérosolisé LVS provoque une maladie mortelle chez la souris NHP Les bacilles aérosolisés de la souche Schu provoquent une maladie mortelle Fièvre hémorragique virale Virus Ebola et Marburg Petits animaux Adaptés aux virus Ebola et Marburg adaptés aux virus Ebola et Marburg Infection systémique NHP Tous les isolats d’Ebola et de Marburg causent des maladies graves ou mortelles chez les primates non humains Variole cowpox, vaccine, ectromélie, monkeypox, virus de lapinpox Petits animaux Des doses faibles d’ectromélie et de virus rabbitpox provoquent une infection systémique létale chez la souris et le lapin respectivement; des doses intranasales plus grandes de cowpox ou de virus de la vaccine provoquent une infection létale des voies respiratoires chez la souris NHP Le monkeypox intraveineux ou le virus de la variole provoque une maladie semblable à la variole; virus en aérosol cause la bronchopneumonie létale Encéphalite à alphavirus virus de l’encéphalite vénézuélienne, orientale et occidentale Petits animaux Tous les virus causent une maladie systémique avec encéphalite chez les souris et les hamsters; NHS Tous les virus provoquent une maladie fébrile par injection ou par aérosol, avec un pourcentage variable de progression vers une infection du SNC Pathogène pathogène humain, animal Caractéristiques Anthrax Bacillus anthracis Petits animaux Les spores aérosolisées sont létales pour les souris, les cobayes, et les lapins; Les spores aérosolisées de Vollum, Ames et d’autres souches causent des maladies mortelles Peste Yersinia pestis Petits animaux Des souches aérosolisées, intranasales ou injectées de diverses souches sont létales pour les souris et les cobayes NHP Les bacilles aérosolisés provoquent la mort Tularémie Franciscella tularensis Petits animaux Injecté ou aérosolisé LVS provoque une maladie mortelle chez la souris NHP Les bacilles aérosolisés de la souche Schu provoquent une maladie mortelle Fièvre hémorragique virale Virus Ebola et Marburg Petits animaux Adaptés aux virus Ebola et Marburg adaptés aux virus Ebola et Marburg Infection systémique NHP Tous les isolats d’Ebola et de Marburg causent des maladies graves ou mortelles chez les primates non humains Variole cowpox, vaccine, ectromélie, monkeypox, virus de lapinpox Petits animaux Des doses faibles d’ectromélie et de virus rabbitpox provoquent une infection systémique létale chez la souris et le lapin respectivement; des doses intranasales plus grandes de cowpox ou de virus de la vaccine provoquent une infection létale des voies respiratoires chez la souris NHP Le monkeypox intraveineux ou le virus de la variole provoque une maladie semblable à la variole; virus en aérosol cause la bronchopneumonie létale Encéphalite à alphavirus virus de l’encéphalite vénézuélienne, orientale et occidentale Petits animaux Tous les virus causent une maladie systémique avec encéphalite chez les souris et les hamsters; L’infection à Sindbis des souris est également utilisée. PSN Tous les virus provoquent une maladie fébrile par injection ou aérosol, avec un pourcentage variable de progression vers l’infection du SNC. NOTE LVS, souche de vaccin vivant; PSN, primate non humainView Large

Vue d’ensemble des techniques d’imagerie

Les images peuvent être obtenues soit en envoyant de l’énergie à un sujet comme en radiographie et en échographie, en détectant les émissions provenant d’un sujet comme en imagerie des radionucléides, y compris le PET, et en détectant la lumière émise, soit en utilisant une source d’énergie externe. comme en IRM et fluorescence La radiographie et l’échographie à film ordinaire sont maintenant omniprésentes dans la pratique médicale, et la tomodensitométrie, l’IRM et certains types d’imagerie par radionucléides sont aussi répandus. La TEP utilise le F-fluorodésoxyglucose pour signaler l’activité métabolique tissulaire. Grands hôpitaux et établissements universitaires Certaines techniques basées sur l’imagerie infrarouge et la tomographie par cohérence optique ont récemment trouvé une application clinique, mais l’utilisation de marqueurs luminescents ou fluorescents s’est limitée aux petits animaux. L’imagerie radiographique est basée sur l’absorption et la diffusion de photons de haute énergie au cours de leur passage à travers les tissus, tel que déterminé par le Les techniques de radiographie en couche mince fournissent une résolution spatiale élevée, en particulier dans les zones de densité très variée, telles que les figures de thorax A, D et E, mais elles discriminent mal entre les zones adjacentes. La qualité de l’image peut être améliorée en introduisant des agents de contraste avec une plus grande opacité que les tissus environnants. Intégration informatisée des signaux, CT améliore nettement le niveau de détail et améliore la discrimination entre les tissus adjacents B, C et F Les méthodes actuelles permettent la collecte rapide d’une grande quantité de données sur des dimensions en déplaçant le sujet horizontalement à travers un ensemble de détecteurs rotatifs « CT hélicoïdale », et la résolution des détails fins dans le parenchyme pulmonaire peut être améliorée en augmentant l’apport énergétique -résolution CT « 

Figure Vue grandDownload slideGraphie de film plat et CT A-C, Images d’un patient avec anthrax par inhalation le jour de la maladie Une radiographie thoracique montre un médiastin élargi et des anomalies dans le parenchyme pulmonaire périhilaire CT scan B fournit des informations plus détaillées, montrant une lymphe médiastinale élargie des ganglions et des épanchements pleuraux L’examen du même scanner en utilisant une fenêtre plus étroite et un niveau centré sur le tissu mou C met en évidence les anomalies des tissus mous et révèle la nécrose des ganglions lymphatiques arrow Reproduit avec la permission de D et E D et la tularémie par inhalation E montrant des anomalies marquées dans le parenchyme pulmonaire La flèche fermée marque la cavitation dans le champ pulmonaire supérieur, et la flèche ouverte indique lymphadénopathie hilaire Les deux images réimprimé avec la permission de F, CT scan du cou d’un enfant avec monkeypox, montrant une lymphadénopathie cervicale étendue avec une flèche ganglionnaire nécrotique et un rétropharynx marqué Oedème Reproduit avec la permission de Figure Vue largeTélécharger diapositivePlaine-film radiographie et CT A-C, Images d’un patient avec anthrax par inhalation le jour de la maladie Une radiographie thoracique A montre médiastin élargi et des anomalies dans le parenchyme pulmonaire perihilar TDM B fournit plus- Des informations détaillées, montrant des ganglions lymphatiques médiastinaux élargis et des épanchements pleuraux Afficher le même scanner en utilisant une fenêtre plus étroite et un niveau centré sur le tissu mou C met en évidence les anomalies des tissus mous et révèle une nécrose des ganglions lymphatiques. Les flèches closes indiquent une cavitation dans le champ pulmonaire supérieur et la flèche ouverte indique une lymphadénopathie hilaire. Les deux images ont été réimprimées avec la permission de F, tomodensitométrie des patients atteints de pneumonie pesteuse D et de tularémie par inhalation. le cou d’un enfant avec monkeypox, montrant une vaste lymphadénopathie cervicale avec une lymphe nécrotique Reproduit avec la permission de L’échographie utilise des ondes de pression « échos » réfléchies par une cible pour détecter les différences de densité et d’élasticité des tissus, en particulier aux frontières entre les organes de texture différente ou de rigidité. les ondes nécessitent un milieu de transmission, elles voyagent beaucoup mieux à travers les liquides ou les solides que par l’air; l’échographie fonctionne donc bien dans l’abdomen mais pas dans le thorax. La méthode peut être combinée avec l’analyse doppler pour mesurer le débit sanguin et peut être réalisée par endoscopie pour examiner et échantillonner les tissus internes et les ganglions lymphatiques Figure B Efforts actuels pour étendre la polyvalence méthode comprennent le développement de traceurs de microbulles qui agissent comme des agents de contraste lorsqu’ils sont pris différentiellement par différents types de tissus figure A et l’utilisation de sources à ultra haute fréquence pour des études sur les petits animaux

Figure vue largeTéléchargement de diapositiveUltrasound imagerie A, imagerie échographique expérimentale du foie chez un lapin avant et après injection inférieure d’un agent de contraste microbulle, montrant une amélioration marquée en raison de la vascularisation élevée de l’organe Reproduit avec la permission de B, image échographique endoscopique démontrant une A, imagerie échographique expérimentale du foie chez un lapin avant l’injection supérieure et inférieure d’un agent de contraste microbulle, montrant une amélioration marquée en raison de la vascularisation élevée de l’organe Reproduit avec la permission de B, image échographique endoscopique démontrant une flèche ganglionnaire agrandie Avec l’aimable autorisation de Loren Ketai En IRM, le sujet est placé dans un champ magnétique puissant puis exposé à des impulsions d’énergie RF radiofréquence pour induire un changement de l’état de spin des protons dans la cible région; leur retour à l’état initial libère un signal RF La localisation spatiale est obtenue en créant des gradients linéaires dans le champ magnétique Comme les changements d’état de spin sont influencés par la nature de l’environnement moléculaire environnant, l’IRM peut souvent discriminer clairement entre les tissus mous adjacents. peut également être utilisé comme technique moléculaire en introduisant des sondes qui affectent le signal des molécules d’eau dans des cibles sélectionnées. Par exemple, des molécules de gadolinium en cage nécessitant l’action d’une enzyme pour être mises en contact avec l’eau peuvent être utilisées pour visualiser les La spectroscopie par résonance magnétique a été utilisée pour détecter la présence de composés organiques spécifiques tels que l’acide lactique ou l’ATP, combinant des analyses anatomiques et fonctionnelles, et un système de rapporteur de gènes à résonance magnétique a également été développé

Vue de la figure grandDownload slideA, IRM pour un garçon de neuf ans atteint d’encéphalite équine de l’Est; l’IRM pondérée en T met en évidence les différences de teneur en eau des tissus et montre un œdème des flèches ganglionnaires basales gauche Reproduit avec la permission de B, image transversale de l’abdomen, montrant les détails obtenus à l’IRM avec l’autorisation d’Ahmed Gharib, National Institutes du Centre Clinique de Santé, Bethesda, MD C, IRM d’une tumeur dans la cuisse d’une souris, montrant comment l’utilisation de séquences d’impulsion droite pondérées T ou gauche pondérées par T produit différents degrés de discrimination entre tissus mous adjacents Courtoisie d’Ahmed Gharid , Centre clinique des instituts nationaux de la santé, Bethesda, MDFigure View largeTélécharger slideA, IRM pour un garçon de neuf ans atteint d’encéphalite équine de l’Est; l’IRM pondérée en T met en évidence les différences de teneur en eau des tissus et montre un œdème des flèches ganglionnaires basales gauche Reproduit avec la permission de B, image transversale de l’abdomen, montrant les détails obtenus à l’IRM avec l’autorisation d’Ahmed Gharib, National Institutes du Centre Clinique de Santé, Bethesda, MD C, IRM d’une tumeur dans la cuisse d’une souris, montrant comment l’utilisation de séquences d’impulsion droite pondérées T ou gauche pondérées par T produit différents degrés de discrimination entre tissus mous adjacents Courtoisie d’Ahmed Gharid Les techniques à base de radionucléides incorporent des atomes radioactifs de courte durée dans des sondes moléculaires, puis les utilisent pour détecter diverses cibles, y compris les marqueurs de surface cellulaire et les réactions métaboliques. L’imagerie γ planaire peut fournir une localisation dimensionnelle de un processus spécifique figure A En SPECT, en revanche, les émissions détectées par les collimateurs linéaires tournant à travers ° fournissent des informations de profondeur qui peut être intégré dans une image -dimensionnelle Le PET scan profite du fait que la désintégration d’un positron produit des photons de haute énergie qui se déplacent dans des directions opposées; par conséquent, la « détection de coïncidence » par un anneau de capteurs permet d’identifier la source d’émission dans les dimensions B et C La superposition d’une image PET sur un scanner radiographique obtenu simultanément fournit des données utilisables pour la correction d’atténuation et l’anatomie optimale. localisation

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Imagerie radionucléide A, radiographies superposées et imagerie planaire γ montrant des cellules T CD ex vivo marquées à l’intérieur d’une souris. Avec l’aimable autorisation de Mark Williams, Université de Virginie, Charlottesville, VA B, tomographie par émission de positons Reproduit avec la permission de C, scanner TEP d’un patient atteint de sarcoïdose injecté de F-fluorodésoxyglucose, montrant une activité métabolique nettement accrue dans les ganglions lymphatiques et la rate Courtoisie d’Esther Lim, National Institutes of Health Clinical Centre, Bethesda, MDFigure View largeTélécharger la diapositive Imagerie radionucléide A, radiographie superposée et imagerie par imagerie γ planaire montrant des cellules T CD ex vivo marquées in vivo chez une souris Courtoisie de Mark Williams, Université de Virginie, Charlottesville, VA B, tomographie par émission de positrons PET scan Cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse marquées au F chez une souris Reproduit avec la permission de C, tomographie par émission de positons d’un patient atteint de sar Coïdose injectée avec F-fluorodésoxyglucose, montrant une activité métabolique nettement accrue dans les ganglions lymphatiques et la rate Courtoisie d’Esther Lim, Centre clinique des Instituts nationaux de la santé, Bethesda, MDO Les signaux optiques sont composés de photons dans le spectre visible ou proche infrarouge qui peuvent être utilisés pour obtenir des informations de manière élémentaire La première utilise une source externe, de manière similaire à la radiographie, et génère des images basées sur la diffusion ou l’absorption des photons ou la fluorescence induite. Certaines images obtenues lors de procédures endoscopiques entrent dans cette catégorie. agents de contraste qui modifient les propriétés d’absorption, de fluorescence et de diffusion des tissus La seconde approche, plus couramment utilisée en recherche qu’en pratique clinique, utilise un signal fluorescent ou bioluminescent provenant des gènes codant pour des protéines fluorescentes, telles que la protéine fluorescente verte [, ] ou des protéines bioluminescentes, c’est-à-dire des luciférases, peuvent être Figure 1 – La sensibilité de ces méthodes est déterminée par les propriétés optiques des tissus des mammifères, qui limitent la transmission de la lumière visible sur de courtes distances. la lumière rouge et proche infrarouge peut traverser plusieurs centimètres de tissu, il est maintenant possible d’examiner presque tous les organes chez les petits animaux. Certaines applications cliniques de cette approche sont en cours de développement

Figure Vue largeDownload slideImagerie optique A, Pneumonie unilatérale gauche et centrale et bilatérale droite chez des souris inoculées avec Pseudomona aeruginosa marqué par l’expression de l’opéron lux de Photorhabdus luminescens Reproduit avec la permission de B, Dorsale gauche et ventrale droite vues de la distribution de T Cellules marquées ex vivo par transduction rétrovirale, en utilisant un vecteur viral codant à la fois la luciférase et la protéine fluorescente verte Reproduit avec la permission de C, IRM et images de bioluminescence inférieures d’un glioblastome chez une souris Courtoisie de Brian Ross, Center for Molecular Imaging, Université de l’école de médecine du Michigan, Ann ArborFigure Vue largeTélécharger la diapositiveImagerie optique A, Pneumonie unilatérale gauche et centrale et bilatérale droite chez des souris inoculées avec Pseudomonas aeruginosa marqué par l’expression de l’opéron lux de Photorhabdus luminescens Reproduit avec la permission de B, Dorsale gauche et ventrale droite vues de la distribution de l’étiquette des cellules T ed ex vivo par transduction rétrovirale, en utilisant un vecteur viral codant à la fois la luciférase et la protéine fluorescente verte Reproduit avec la permission de C, IRM supérieure et images de bioluminescence inférieure d’un glioblastome chez une souris Courtoisie de Brian Ross, Centre for Molecular Imaging, Université de École de médecine du Michigan, Ann Arbor

Imagerie des maladies de préoccupation de biodéfense

Par exemple, l’anthrax peut être reconnu par radiographie thoracique ou tomodensitométrie sur la base d’une nécrose, d’un œdème et d’une hémorragie centrée sur les ganglions lymphatiques médiastinaux, figure A-C, mais l’infection peut également être identifiée avant que des lésions moléculaires importantes ne soient détectées en utilisant des sondes moléculaires pour détecter des antigènes bactériens, des réactions enzymatiques spécifiques des agents pathogènes, des schémas de trafic cellulaire ou l’expression des cytokines. Par incorporation de gènes rapporteurs dans des pathogènes ou des animaux de laboratoire, l’imagerie peut aider à développer de nouvelles méthodes non invasives de mesure de l’expression des cellules endothéliales. la charge de pathogènes et d’évaluer les réponses de l’hôte une La recherche en laboratoire peut également faciliter le développement de nouvelles sondes et agents de contraste pour une utilisation en milieu clinique. Dans les sections suivantes, nous discutons de la façon dont les méthodes d’imagerie pourraient être utilisé pour répondre à une variété de questions dans la recherche de biodéfense et pour aider au diagnostic précoce et aux soins aux patients Bien que nous nous concentrions sur les infections causées par les bioterreurs de catégories A et B , les mêmes principes et méthodes pourraient s’appliquer à tout processus infectieux

Anthrax

L’anthrax résulte de la germination des spores de Bacillus anthracis dans les tissus, de la réplication des bacilles végétatifs et des effets des toxines létales et œdémateuses codées par le plasmide Dans l’anthrax cutané, l’introduction de spores à travers la peau produit une lésion nécrotique avec œdème périphérique sur le site En revanche, les spores inhalées dans les voies respiratoires sont absorbées par les macrophages pulmonaires et acheminées vers les ganglions lymphatiques médiastinaux, où leur réplication entraîne une nécrose, une hémorragie et un œdème, une compression du système vasculaire local et une accumulation de liquide. Si elle n’est pas traitée, l’anthrax cutané peut soit se résorber, soit évoluer vers une infection systémique, mais l’infection médiastinale entraîne presque toujours la mort par une combinaison de lésions organiques et de dissémination systémique des bacilles . Cette dernière produit souvent une deuxième localisation localisée. lésion, méningite hémorragique L’accumulation de toxines bactériennes et d’autres produits le plasma et la libération de médiateurs inflammatoires des macrophages infectés peuvent également jouer un rôle important dans la maladie létaleRadiographie et CT ont été utilisés pour visualiser les changements structurels résultant de l’anthrax par inhalation chez l’homme figure A-C et pourraient être utilisés de manière similaire pour étudier la La radiographie thoracique classique, élargissement médiastinal A, devient évidente seulement après que des lésions tissulaires importantes ont eu lieu, mais l’utilisation de la tomodensitométrie ou de l’IRM permettrait une reconnaissance précoce des caractéristiques typiques de la maladie, y compris des modifications de la lymphe morphologie des ganglions et hémorragie pulmonaire focale en l’absence relative de figures parenchymateuses B et C L’utilisation de nouveaux types de produits de contraste tels que les nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques absorbées par les macrophages pourrait améliorer encore l’IRM des ganglions lymphatiques rebond. autres tissus dans l’anthrax et d’autres infections Des méthodes d’imagerie conventionnelles pourraient également être utilisées pour détecter Comme indiqué ci-dessus, des approches d’imagerie moléculaire pourraient également être utilisées pour faciliter le diagnostic précoce de l’anthrax et la surveillance clinique de la maladie. L’infection pourrait être reconnue soit par la liaison d’anticorps marqués à des antigènes bactériens. ou la détection de réactions chimiques spécifiques à la germination des spores, à la réplication des bacilles, à l’action intracellulaire des toxines létales et de l’œdème, aux réponses des macrophages infectés ou au recrutement de cellules immunitaires sur les sites d’infection

Peste

La forme la plus commune de la maladie, la peste bubonique, résulte de la piqûre d’une puce transportant Yersinia pestis d’un rongeur infecté. La réplication des bacilles dans les ganglions lymphatiques régionaux provoque une inflammation, une nécrose et un gonflement douloureux du bubon. la peste septicémique sanguine peut initier une infection pulmonaire peste pneumonique secondaire qui peut être transmise aux contacts étroits par voie aérienne L’infection pulmonaire qui se développe dans ces cas secondaires de peste pulmonaire primaire est la forme uniformément létale de la maladie qui devrait résulter d’une libération bioterroriste La réplication bactérienne dans le poumon provoque une lésion tissulaire locale et évolue rapidement vers un choc septique, car les endotoxines et autres produits bactériens stimulent les macrophages pour libérer les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires et synthétisent le facteur tissulaire, provoquant une dilatation vasculaire diffuse, une perméabilité accrue et intravascula disséminée La gangrène résultant du dépôt de fibrine dans les vaisseaux périphériques est une caractéristique importante de la peste. Contrairement à l’anthrax, les processus pathologiques initiaux suite à l’inhalation de Y pestis sont localisés au parenchyme pulmonaire, où la nécrose, l’œdème et les infiltrats inflammatoires produisent des foyers de consolidation. être vu sur la radiographie thoracique figure D Des informations plus précises sur la progression de la maladie pulmonaire, la propagation de l’infection aux ganglions lymphatiques régionaux, et d’autres aspects de la pathogenèse pourraient être obtenus en utilisant CT ou IRM comme dans le cas de l’anthrax. ou des anticorps pourraient être utilisés pour détecter les processus biochimiques spécifiques à la réplication de Y pestis, surveiller le cours de l’infection et évaluer les effets de la thérapie dans les modèles animaux. Les techniques d’imagerie moléculaire pourraient être particulièrement utiles pour visualiser les altérations de la fonction vasculaire. molécules d’adhésion endothéliales, changements de perméabilité, extravasation de leucocyte essais, initiation de la coagulation et remodelage des dépôts de fibrine

Tularémie

L’agent de la tularémie, Francisella tularensis, produit une grande variété de syndromes chez l’homme, selon la sous-espèce de la bactérie et la voie par laquelle elle pénètre dans l’organisme. La manipulation d’un animal infecté peut entraîner une infection de la peau avec ulcération locale. Lymphadénopathie régionale L’ingestion d’aliments ou d’eau contaminés peut produire un processus similaire dans l’oropharynx. La biodéfense concerne la transmission par voie aérienne, car l’organisme est stable et hautement infectieux lorsqu’il est en aérosol Les évidences de foyers naturels de tularémie indiquent que l’inhalation entraîne souvent une infection localisée. Contrairement à la peste, la maladie qui s’ensuit n’est pas rapidement progressive et ne s’accompagne pas d’une coagulopathie sévère ou d’une hypotension précoce. Au lieu de cela, les principales manifestations de la maladie reflètent le fait que les macrophages peuvent ralentir l’évolution de la maladie. propagation de l’infection par l’ingestion de bacilles, mais sont una La sécrétion de cytokines et de chimiokines par des cellules infectées de manière persistante attire les neutrophiles et les macrophages supplémentaires au site d’infection, entraînant la libération de médiateurs toxiques, des lésions tissulaires locales et la formation de granulomes. Les patients non traités peuvent subir des mois de maladies fébriles débilitantes. l’organisme est finalement éliminé ou meurt des effets cumulatifs de l’infection multifocale Comme dans le cas de la peste, l’imagerie conventionnelle peut être utilisée pour visualiser les changements morphologiques dans le parenchyme pulmonaire, les altérations des ganglions lymphatiques régionaux et d’autres changements structurels L’utilisation de la tomodensitométrie ou de l’IRM fournirait des informations supplémentaires et pourrait faciliter le diagnostic précoce des personnes exposées au pathogène en aérosol Les techniques d’imagerie moléculaire, en particulier le suivi des cellules immunitaires, pourraient être utilisées dans les études sur les animaux pour définir la nature innée. et réponses adaptatives à F tularensis et au caractère ize l’effort du système immunitaire pour éliminer l’organisme Le suivi en série des activités biochimiques spécifiques au pathogène et à l’hôte pourrait être particulièrement important dans l’évaluation des réponses au traitement, y compris les interventions avec des agents immunomodulateurs.

Infection à filovirus

Contrairement aux maladies bactériennes décrites ci-dessus, les infections à virus Ebola et Marburg ne commencent pas par un stade localisé de la maladie. Au lieu de cela, les filovirus infectent d’abord les macrophages et les cellules dendritiques au point d’entrée. La dissémination rapide est apparemment facilitée par la suppression des réponses IFN de type I Les cellules infectées libèrent des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines et d’autres médiateurs et synthétisent le facteur tissulaire, produisant un syndrome de fièvre, d’hypotension et de coagulation intravasculaire disséminée. La propagation du virus aux cellules parenchymateuses dans le foie, les glandes surrénales et d’autres organes provoque une lésion tissulaire supplémentaire. L’apoptose massive des lymphocytes contribue à l’immunosuppression Aucune image clinique n’a été trouvée chez les patients atteints de peste septique et d’autres infections bactériennes. été obtenus chez des patients infectés par le virus Ebola ou Marburg Howev Les nécroses induites par le virus des macrophages et des cellules dendritiques dans les tissus lymphoïdes aboutissent à un type distinct de lésion qui pourrait être reconnu. Les infections à filovirus des primates non humains et des souris ont de nombreux points communs avec le tableau des maladies humaines. De même, les nombreux changements morphologiques et processus biochimiques qui accompagnent la lésion hépatique multifocale, l’apoptose lymphocytaire, l’altération de la fonction vasculaire et la coagulation intravasculaire disséminée ont pu être détectés par des techniques conventionnelles, y compris l’IRM et l’échographie. méthodes Diverses techniques pourraient également être utilisées pour suivre la migration des cellules immunitaires vers des sites d’infection. Les techniques basées sur la lumière émise seraient idéales pour étudier l’infection par le virus Ebola chez la souris, en utilisant un virus génétiquement modifié codant un marqueur bioluminescent ou transgénique. animaux chez lesquels l’infection déclenche L’expression d’une molécule reporter

Variole

La variole est déclenchée par l’inhalation du virus variolique dans les voies respiratoires Aucune lésion symptomatique ne se développe au point d’entrée; les études sur les animaux suggèrent que la réplication locale est suivie par la propagation du virus aux macrophages et aux cellules apparentées dans les ganglions lymphatiques locaux, puis à des cellules similaires dans le foie, la rate et d’autres organes, et finalement dans tout le corps. virémie « La période d’incubation se termine lorsque la libération de cytokines des cellules infectées provoque de la fièvre et un malaise. La réplication et la dissémination sont favorisées par une batterie de protéines codées par le virus qui bloquent l’apoptose et inhibent les réponses immunitaires innées. dans la peau et l’oropharynx est favorisée par la libération d’un facteur de croissance épidermique codé par le virus des cellules infectées. La capacité des réponses de l’hôte à contrôler la réplication virale pendant la période d’incubation semble déterminante pour déterminer le résultat de la maladie. une virémie secondaire faible, entraînant des lésions dispersées séparées par des zones de peau normale « variole ordinaire » Dans quelques cas cependant, des taux élevés de virus circulants, vraisemblablement accompagnés d’une libération massive de cytokines, produisent un syndrome hémorragique rapidement mortel ressemblant à un choc septique L’infection par le monkeypox humain ressemble à la variole ordinaire mais elle est caractérisée par une lymphadénopathie plus fréquente. Les résultats caractéristiques par radiographie, la seule méthode d’imagerie disponible dans les régions d’endémicité avant l’éradication de la maladie Bien que la variole n’existe plus, divers aspects de sa pathogénie peuvent être examinés chez les animaux de laboratoire. Les modèles mousepox et rabbitpox sont les plus utiles dissémination virale pendant la période d’incubation, car de très petites quantités de virus aérosolisés causent une infection létale disséminée Des virus recombinants codant un marqueur bioluminescent ou fluorescent seraient particulièrement utiles pour suivre ce processus Les primates non humains sont un choix moins approprié pour étudier les maladie, beca utiliser de grandes quantités de monkeypox ou de virus variolique en aérosol sont nécessaires pour induire une maladie grave ou mortelle, et la pneumonie diffuse qui en résulte n’a pas été observée chez la variole humaine Cependant, le même spectre de maladie chez les humains, allant des lésions cutanées discrètes à des hémorragies fulminantes. Les approches d’imagerie moléculaire pourraient être les plus appropriées pour visualiser les processus pathologiques sous-jacents à ces syndromes, en particulier parce que la détection de fluorescence ou de la maladie, peut être générée chez les macaques en produisant une virémie secondaire artificielle par l’injection intraveineuse d’une gamme de doses de ces virus. signaux bioluminescents pourraient être utilisés pour étudier l’initiation et le développement de lésions cutanées

Infection par le virus de l’encéphalite équine

Les virus de l’encéphalite équine vénézuélienne, orientale et occidentale constituent une menace en tant qu’armes bioterroristes parce qu’ils sont stables et hautement infectieux lorsqu’ils sont libérés sous forme d’aérosols Contrairement aux maladies graves décrites ci-dessus, la plupart des infections seraient caractérisées par une maladie invalidante mais non fatale. La transmission naturelle de ces agents par les moustiques entraîne l’infection des cellules lymphoïdes, la libération de cytokines pro-inflammatoires et le développement rapide de charges virales élevées; Dans un petit pourcentage de cas, l’infection se propage au SNC Les accidents de laboratoire au milieu du tiers du siècle ont démontré que l’inhalation de ces virus entraîne un syndrome similaire sans causer de symptômes localisés dans les voies respiratoires. cette transmission aéroportée pourrait favoriser le développement de la maladie neurologique en fournissant un «raccourci» dans le cerveau par l’infection de l’épithélium olfactif et la propagation le long du nerf olfactif Les principaux objectifs de la recherche sur les virus de l’encéphalite en aérosol sont d’atténuer la Les méthodes conventionnelles d’imagerie peuvent ne pas être particulièrement utiles pour diagnostiquer ou étudier les premières, car les réponses cytokiniques induites par l’infection virale ne sont apparemment pas accompagnées de lésions tissulaires significatives. Cependant, des méthodes d’imagerie moléculaire pourraient être utilisées pour caractériser les réponses innées et adaptatives à l’infection dans un et l’identification de la propagation du virus, notamment parce que l’addition d’un gène codant un marqueur luminescent serait relativement facile pour ces agents. Des techniques d’imagerie conventionnelle et moléculaire pourraient être utilisées pour étudier le mode de propagation virale au cerveau et développer des méthodes. pour le diagnostic précoce de l’encéphalite

Conclusions

Le besoin urgent de mieux comprendre les maladies liées au bioterrorisme survient à un moment où une synthèse de la chimie, de la biologie et de la physique mène à des avancées majeures en imagerie. Cette convergence technologique sans précédent a produit une gamme de nouvelles techniques L’incorporation de méthodes d’imagerie modernes dans la recherche en bio-défense exigera des efforts particuliers pour adapter l’équipement et les procédures à l’environnement unique des laboratoires de bioconfinement Du point de vue clinique, de nouveaux protocoles peuvent être nécessaires pour: s’assurer que l’imagerie peut être réalisée de manière sûre et efficace en cas d’attaque bioterroriste, en particulier dans le rôle potentiellement important du diagnostic précoce. Chaque méthode d’imagerie a des limites de sensibilité, de résolution et d’application pratique et chaque pathogène induit un changements et réactions biochimiques s, l’application efficace de ces puissantes techniques à la recherche en biodéfense exigera une communication étroite entre les communautés de l’imagerie et des maladies infectieuses

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits