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Commentaire éditorial: Barrière à la résistance: Leçons tirées des inhibiteurs du virus de l’hépatite C à action directe, MK- et Sofosbuvir

Dans son étude, Howe et coll. ont analysé des patients non cirrhotiques naïfs de traitement ayant reçu MK-mg / jour plus interféron alfa pégylé / ribavirine peg-IFN / RBV. Le taux de RVS du génotype a était de% /, ce qui est inférieur à observé dans le génotype b% [/] Plus important encore, parmi les patients n’ayant pas obtenu de RVS,% [/] répondaient aux critères prédéterminés d’échec virologique, et tous étaient infectés par des virus de génotype a. Il a été proposé que le sous-type barrière de résistance génétique plus élevée aux IP que le génotype a en raison de l’exigence de changements nucléotidiques pour générer la mutation RK dans le génotype b de fond Dans les tests de réplicon, MK- est très actif contre RK. le taux d’échec virologique dans cette étude ainsi que la détection de niveaux relativement élevés de RK / S chez le patient. De plus grandes études cliniques sont nécessaires pour clarifier ces résultats. Il est probable que la couverture pharmacocinétique insuffisante est la principale raison antihistaminique h1. n pourquoi les patients atteints d’insuffisance virologique n’ont pas atteint la RVS étaient dans le groupe de dose MK-plus PEG-IFN / RBV à faible dose et avaient des niveaux de MK plasmatiques mesurables faibles. Le séquençage de la protéase NS et l’analyse phénotypique ont été effectués pour évaluer l’émergence Des variants D résistants à la sensibilité à MK ont été détectés Des variants R et D ont également été détectés chez les mêmes patients, mais les informations de couplage n’ont pas été rapportées. Un variant RD serait probablement plus résistant que l’un ou l’autre seul variant seul; De plus, le séquençage de base n’a pas détecté de variants MK résistants préexistants et a plutôt détecté des variants associés à la résistance à d’autres IP. Ceci est une conclusion encourageante qui suggère une résistance de base à MK. – pourrait être faible; Cependant, la sélection des variants de résistance pendant l’échec virologique suggère que d’autres AAD du VHC sont nécessaires. À l’avenir, il serait utile d’obtenir des informations sur le séquençage de tous les patients qui ont reçu une dose de MK- et pas seulement le sous-groupe répondait à une définition stricte de l’échec virologique Dans ce cas, il serait intéressant de savoir ce qui est arrivé aux patients qui n’ont pas obtenu de RVS et qui n’ont pas été analysés pour la résistance, dont la plupart se trouvaient dans l’IFN à forte dose MK-plus. Groupes de RBV Le séquençage d’échantillons viraux de patients exposés au VHC peut être très instructif. Ceci est illustré dans cette étude par un rapport sur un patient qui a interrompu prématurément un traitement et chez qui DE et RK ont été détectés après des jours de traitement, similaire à observé avec un traitement de courte durée par le télaprévir Le sofosbuvir est un puissant inhibiteur nucléotidique de terminaison de chaîne de l’ARN polymérase du VHC NSB avec une barrière élevée à la résistance, qui est p proviennent du site de liaison hautement conservé dans le site actif de la polymérase du VHC. Dans ce numéro de CID, Svaroskaia et ses collègues présentent l’analyse combinée du séquençage NSB et des résultats phénotypiques des patients des essais cliniques de phase et de sofosbuvir. dans l’ARN du VHC aux régimes contenant du sofosbuvir; La substitution des acides aminés ST dans NSB a été détectée dans plus de% de la population virale chez des patients ayant rechuté des semaines après la monothérapie par Sofosbuvir. % et sont devenues indétectables par semaines L’analyse phénotypique du variant ST à des semaines après l’infection a révélé une réduction de la sensibilité au sofosbuvir et une diminution de la capacité de réplication de près de 100% .Analyse de la base de données entière identifiée LF et VA comme variantes émergentes. cependant, ils ne confèrent pas de résistance au sofosbuvir dans le système réplicon. Il a été démontré que le double mutant LF LF, mais pas LF seul, confère une résistance au sofosbuvir in vitro Pris ensemble, le sofosbuvir est unique parmi les AAD. Le sofosbuvir n’a pas été détecté avant ou pendant le traitement, et a rarement été observé chez des patients qui n’avaient pas guéri, ce qui justifie son utilisation comme base d’une série de combinaisons thérapeutiques. À l’avenir, il serait utile si subanalysis par génotype et par régime de traitement DAA IFN-contenu vs oral et analyse du lien d’autres changements d’acides aminés à LF ou VA ont été évalués pour aider à comprendre les facteurs qui peuvent contribuer au développement de la résistance au sofosbuvir Il est important de ne pas être complaisant à propos de ST, comme des mutations supplémentaires peuvent être acquises sous traitement combiné qui confèrent une double résistance aux AAD Ceci est illustré par un rapport récent de patients qui acq Deux variants de résistance double contenant RK dans NS plus ST dans NSB dans une étude avec l’inhibiteur de la méricitabine nucléotide polymérase plus PI danoprevir

Remarque

Conflit d’intérêts potentiel Les deux auteurs: Aucun conflit potentiel Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués