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Daptomycine: De la montagne à la clinique, avec l’aide essentielle de Francis Tally, MD

La daptomycine a été approuvée et lancée avec succès pour le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées causées par des agents pathogènes à Gram positif et la bactériémie et l’endocardite droite due à Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à la méthicilline ou autres antibiotiques Le développement de la drogue, cependant, n’était pas simple; Il s’agissait d’un ensemble de personnages, dont des scientifiques d’Eli Lilly et de Cubist Pharmaceuticals. Le développement de la daptomycine impliquait le leadership tenace du Dr Francis Tally. En hommage au Dr Tally, nous tentons de reconstruire le chemin de la daptomycine depuis la montagne. à la clinique

Découverte de la daptomycine

Daptomycine Figure est un produit naturel d’un actinomycète du sol, comme la plupart des antibiotiques importants développés au cours des dernières années Le microorganisme producteur, Streptomyces roseosporus, a été isolé par des scientifiques d’Eli Lilly à partir d’un échantillon de sol du Mont Ararat. Les scientifiques d’Eli Lilly ont également isolé une souche d’Actinoplanes utahensis qui produisait une désacylase sécrétée qui pouvait cliver les chaînes latérales lipidiques naturelles à longue chaîne des facteurs AC Cela a permis la production de le noyau du peptide cyclique pour la réacylation avec différentes chaînes latérales lipidiques La daptomycine, qui contient une chaîne latérale n-décanoyle, a été choisie pour son développement clinique en raison de son efficacité in vivo et de sa faible toxicité chez les animaux. avec décanoate, n’était pas rentable à fabriquer, les scientifiques d’Eli Lilly ont développé un processus acide écanoïque pendant la fermentation, pour produire directement de la daptomycine

Les scientifiques d’Eli Lilly ont utilisé un schéma de traitement par daptomycine de mg / kg administré une fois par jour. Dans les essais cliniques ultérieurs, la daptomycine a été administrée deux fois par jour à chaque h. Dans un autre essai de phase, une dose de mg / kg Les scientifiques ont estimé qu’une dose plus élevée, telle que des doses divisées de mg / kg par jour, serait nécessaire pour traiter efficacement de telles infections abrasion. Cependant, lorsque ce dosage a été utilisé pour essais de sécurité dans une étude de phase, des volontaires ont développé les effets indésirables inacceptables impliquant le système musculo-squelettique avec des augmentations des niveaux de créatine phosphokinase CPK un marqueur des effets indésirables potentiels impliquant le système musculo-squelettique Par la suite, Eli Lilly volontairement suspendu d’autres essais. la fenêtre entre l’efficacité et la sécurité a été considérée comme petite, une décision Cette décision a été facilitée par le point de vue concordant du nouveau vice-président chargé de la découverte des maladies infectieuses chez Eli Lilly, Barry Eisenstein. Au début, Richard Baltz et ses collègues chez Eli Lilly a commencé des études génétiques sur S roseosporus pour développer des approches biosynthétiques combinatoires de modifications systématiques de la peptide synthétase non ribosomique pour reprogrammer la production de nouveaux noyaux peptidiques pour améliorer l’index thérapeutique des lipopeptides apparentés à la daptomycine. Ils ont initié le clonage des gènes biosynthétiques Ce travail a été soutenu principalement comme un projet postdoctoral et a été terminé dans le même temps, la direction d’Eli Lilly a décidé d’arrêter tout autre travail sur d’autres antibiotiques produits naturels, y compris les glycopeptides , les macrolides et les β-lactames, et de se concentrer Ils ont également initié une réduction des effectifs de la Division de la découverte des maladies infectieuses, et de nombreux chercheurs chevronnés ont été réaffectés à d’autres domaines thérapeutiques ou, comme Eisenstein, ont complètement abandonnéAprès le déclin du long Baltz a assisté à une réunion scientifique à laquelle il a été présenté au Dr Tally Tally qui connaissait le travail de Baltz chez Eli Lilly et était au courant de la récente réduction des effectifs de le groupe de découverte de maladies infectieuses Il s’est enquis de l’intérêt de Baltz dans un poste de vice-président de biologie moléculaire chez le cubiste Baltz a dit à Tally qu’il y réfléchirait, et peu de temps après, il a accepté d’interviewer pour le poste. to Cubist Cambridge, MA a été une expérience intéressante pour Baltz Baltz a présenté le matin un séminaire Il a résumé les projets sur lesquels il travaillait chez Eli Lilly: ingénierie génétique des lipopeptides liés à la daptomycine , ingénierie génétique de nouveaux glycopeptides , et génomique de S pneumoniae Il a dirigé un rapport sur son travail avec la daptomycine. l’introduction à la partie sur la génétique moléculaire de la daptomycine, Baltz a mentionné pourquoi il pensait qu’un dérivé de la daptomycine pourrait être développé en un antibiotique utile si une augmentation suffisante de l’index thérapeutique pouvait être obtenue pour surmonter la toxicité musculaire rencontrée par Eli Lilly Essais cliniques À la fin de la journée, Tally et Baltz ont de nouveau discuté du poste de vice-président chez Cubist. Baltz était dans les années de retraite d’Eli Lilly et ses avantages substantiels, et il a différé la décision. de me voir chez Lilly, parce que je vais autoriser la daptomycine pour que Cubiste développe « RH Baltz, souvenir personnel Tally était venu à cette décisi Après que l’accord ait été signé, Tally a appelé Baltz pour lui demander s’il aiderait cubiste avec le projet de daptomycine en tant que consultant Baltz était encore en train de négocier un accord de licence avec Eli Lilly. année loin de la retraite anticipée, mais a dit à Tally qu’il s’informerait avec la haute direction Eli Lilly Eli Lilly se tenait de bénéficier d’une redevance saine si cubiste était couronnée de succès; La direction a accepté de laisser Baltz consulter, mais de son propre temps Cela a commencé une relation scientifique fructueuse et une amitié avec Tally qui a finalement amené Baltz à devenir cubiste à temps plein, après sa retraite d’Eli Lilly et des années de consultation avec Cubist With Tally. acquisition de TerraGen en, Cubist continua avec l’ingénierie moléculaire où Eli Lilly avait arrêté et développé la biosynthèse combinatoire comme un moyen robuste de générer des dérivés de la daptomycine qui n’étaient pas réalisables par la chimie médicinale

Licenciement cubiste de la daptomycine et développement clinique précoce

L’accord de licence de daptomycine cubiste a été finalisé en novembre, le jour où Frederick Oleson, formé en développement non clinique et en toxicologie, a rejoint Cubist en tant qu’employé à temps plein pour travailler avec le Dr Tally sur le développement de la daptomycine. Au cours des premiers mois suivant l’acquisition de licence, Tally et Oleson, ainsi que d’autres membres de Cubist, dont Jan-Ji Lai, ont concentré leurs efforts sur le développement de formulations et de traitements de la daptomycine. approches pour les indications cliniques orales et topiques, à savoir l’élimination de la colonisation du tractus gastro-intestinal par des entérocoques résistants à la vancomycine et le traitement des infections bactériennes gram-positives et / ou S aureus respectivement. Une des principales raisons de ces exposition systémique à la daptomycine, qui n’a été que très peu absorbée après l’administration orale ou cutanée. les approches thérapeutiques minimiseraient les risques d’effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique qui ont entraîné la fin des programmes cliniques de daptomycine IV chez Eli LillyDurant cette phase initiale de développement, Tally et Oleson ont eu de nombreuses discussions sur la possibilité de réinitier les programmes cliniques intraveineux. Les scientifiques cubistes étaient convaincus que la daptomycine avait de bons attributs, par exemple, une puissance élevée, une activité bactéricide, et une grande efficacité dans les modèles animaux contre un large éventail. des agents pathogènes gram-positifs, y compris S aureus pharmacorésistantes et sensibles aux médicaments et des entérocoques résistants à la vancomycine et qu’il valait la peine de poursuivre leurs efforts pour surmonter les problèmes de toxicité qui avaient confondu les scientifiques d’Eli Lilly. Un certain nombre de facteurs ont été pris en compte. de la toxicité musculaire liée à la daptomycine sur la base des données précliniques et cliniques d’Eli Lilly, les données d’efficacité des études cliniques d’Eli Lilly sur les infections cutanées et sanguines et les taux croissants d’organismes gram positifs résistants à la vancomycine ou sensibles dans les hôpitaux. Les résultats de l’essai de phase suggèrent que la daptomycine pourrait être un traitement efficace contre la SSSI compliquée et la bactériémie, bien que des doses plus élevées seraient souhaitables. Du point de vue des besoins médicaux, les taux croissants de troubles musculo-squelettiques peuvent être observés. les entérocoques résistants à la vancomycine et le S aureus résistant à la méthicilline ont montré clairement qu’un médicament comme la daptomycine serait un candidat idéal pour le traitement des infections gram-positives et hospitalières acquises graves et potentiellement mortelles. sous licence, la haute direction cubiste a décidé de poursuivre le développement de dapto mycin comme antibiotique intraveineux pour le traitement des infections gram-positives graves, y compris SSSI compliquée et bactériémie avec suspicion d’endocardite infectieuse, et par la suite arrêté les programmes oraux et cutanés. En mars, un nouveau médicament préinvestigation a été soumis à la Food and Drug Administration américaine. Informer l’agence cubiste des plans de développement de la daptomycine pour le traitement IV des infections gram-positives graves et solliciter son avis sur ce programme. Parallèlement, Cubist a signé un accord de fabrication avec ASC Dobfar en Italie pour fabriquer de la daptomycine pour son usage clinique. programme de développement

L’administration du traitement une fois par jour est la clé qui améliore l’indice thérapeutique

Pendant ce temps, Tally et Oleson ont discuté de la cause des effets indésirables du système musculo-squelettique qu’Eli Lilly avait expérimentés dans ses essais, en se concentrant sur le fait que les effets indésirables étaient causés par des concentrations maximales du médicament dans la Cmax sanguine ou par le total. Tally a estimé que les effets indésirables étaient liés à C max, alors qu’Oleson a postulé qu’ils étaient liés à l’ASC ou à la dose quotidienne totale, mais les deux étaient Une des conclusions extraordinaires qu’Oleson a relevées dans les études de toxicité animale d’Eli Lilly était que l’incidence et la gravité des effets indésirables associés à la daptomycine associés au système musculo-squelettique n’augmentaient que marginalement lorsque la durée du traitement était prolongée d’un mois à régime pour les études de toxicité à ce moment-là Ce résultat était inhabituel car l’augmentation de la durée du traitement peut causer une plissement de la toxicité; Cependant, ce n’était pas le cas pour l’effet de la daptomycine sur le muscle. Au printemps de, Tally et Oleson ont conçu une série d’études canines pour déterminer quel paramètre pharmacocinétique Cmax ou AUC était le déterminant clé dans les effets indésirables associés à la daptomycine impliquant les troubles musculo-squelettiques. Les chiens ont été sélectionnés parce que le modèle canin était le plus étroitement associé aux humains en termes d’effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique et de surveillance par les taux sériques de CPK. Dans l’étude clé, un dosage de mg / kg que cette dose produirait un léger effet sur le muscle Les effets à ce dosage, en utilisant le régime de traitement une fois par jour, ont été comparés à ceux d’une dose de mg / kg de daptomycine administrée tous les h, pour une dose quotidienne comparable de mg / kg Les ASC totales quotidiennes pour ces régimes mg / kg administrés une fois par jour vs mg / kg administrés tous les h étaient similaires, car la demi-vie terminale de la daptomycine chez les chiens était de: h Les profils pharmacocinétiques de ces schémas thérapeutiques sont présentés sur la figure. Le schéma posologique uniquotidien qui avait une C max plus élevée que l’autre n’a pas augmenté la sévérité des effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique, comme l’a prédit Tally En fait, le schéma posologique en dépit de sa Cmax beaucoup plus élevée et de l’AUC similaire, ont produit des dommages musculaires sensiblement moindres que le régime dans lequel le traitement a été administré tous les h. Comme le montre la figure, les taux sériques de CPK étaient plus faibles tout au long de la par rapport au régime dans lequel le traitement a été administré toutes les h, avec des niveaux de pointe plus bas ~ U / L vs ~ U / L En outre, l’incidence des découvertes microscopiques des sites musculo-squelettiques avec une dégénérescence myofibres minime a été augmentée chez les chiens recevant la daptomycine fois par jour, comparativement aux chiens recevant le médicament une fois par jour Tableau

Figure View largeTélécharger slideSchimatique de la bactériémie par rapport aux infections spécifiques au site CAP, pneumonie extra-hospitalière; IAI, infection intra-abdominale; IU, infection des voies urinairesFigure View largeTélécharger une diapositiveSchimie de la bactériémie par rapport aux infections spécifiques au site CAP, pneumonie acquise dans la communauté; IAI, infection intra-abdominale; UTI, infection des voies urinaires

Figure View largeTélécharger une diapositive Effet du schéma posologique de la daptomycine sur les taux sériques de créatine phosphokinase chez le chien qh, administré toutes les heures; qh, donnée une fois par jour Les données proviennent d’Oleson et al Reproduit avec la permission de l’American Society of MicrobiologyFigure View largeTélécharger l’effet du schéma posologique de la daptomycine sur les taux sériques de créatine phosphokinase chez les chiens qh, administré toutes les heures; qh, donné une fois par jour Les données proviennent d’Oleson et al Reproduit avec la permission de l’American Society of Microbiology

Par conséquent, cette étude a démontré qu’une administration uniquotidienne minimisait les effets indésirables associés à la daptomycine impliquant le système musculo-squelettique. Ces résultats étaient contre-intuitifs aux normes de l’industrie pour l’administration du traitement et démontraient clairement que les effets indésirables associés au système musculo-squelettique n’étaient pas La recherche qui a conduit Oleson et Tally à déterminer le fait non évident que l’administration une fois par jour de daptomycine était le moyen optimal d’augmenter la dose de médicament. sécurité a résolu le problème qui a contrarié Eli Lilly In, Cubist a déposé une demande de brevet dirigée vers des méthodes d’administration de daptomycine, nommant Oleson et Tally comme inventeurs sur la base du nouveau régime de traitement pour minimiser les effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique. l’U En outre, comme la recherche a révélé que le mécanisme pharmacocinétique de la daptomycine pour l’efficacité in vivo était déterminé par la Cmax ou l’ASC, et non par le temps par rapport à la concentration minimale inhibitrice, les données du modèle animal pharmacodynamique indiquaient Le schéma posologique quotidien devrait être aussi efficace qu’un régime fractionné avec la même dose quotidienne totale Sur la base de cette recherche, les essais cliniques sur la daptomycine ont été repensés autour d’un traitement uniquotidien. En décembre, le nouveau médicament expérimental a été Le programme clinique a finalement inclus différents essais en phase ascendante impliquant des volontaires sains qui ont démontré qu’une administration quotidienne de daptomycine ne provoquait aucune élévation du taux de CPK ou symptômes d’effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique dans toute étude Après des jours de traitement à des doses de et, dans une étude ultérieure, ou mg / kg Ainsi, le potentiel d’effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique et les élévations du niveau de PCK a été évalué en utilisant le régime de des doses quotidiennes totales égales ou supérieures à celles qui se sont avérées problématiques pour Eli Lilly mg / kg deux fois par jour; Ces résultats cliniques ont confirmé les résultats de l’étude canine, démontrant que le régime une fois par jour minimisait le potentiel d’effets indésirables associés à la daptomycine impliquant le système musculo-squelettique.Dans les essais de phase impliquant SSSI compliquée et S aureus bactériémie, y compris à droite endocardite infectieuse, la daptomycine a été associée à une faible incidence d’effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique. Dans les essais de phase impliquant un SSSI compliqué, des élévations du taux de CPK ont été observées en% des patients du groupe traité par la daptomycine. ,] Bien que les taux d’élévation du taux de CPK dans l’essai de bactériémie étaient plus élevés pour le% de daptomycine que pour le comparateur% et la daptomycine a été arrêtée en% des patients en raison de cette élévation, la proportion de patients ayant des effets indésirables impliquant le système musculo-squelettique et le tissu conjonctif était en fait plus élevé dans le groupe de comparaison% que dans le d Sur la base de ces études, les doses de daptomycine et de mg / kg par jour sont indiquées par la FDA comme étant sûres et efficaces pour le traitement de la bactériémie compliquée SSSI et S aureus, y compris l’endocardite droite, respectivement. , daptomycine pour injection Cubicin, un antibiotique lipopeptide IV de premier ordre, a été approuvé par la FDA à la posologie de mg / kg administrée une fois par jour pour le traitement de la SSSI compliquée causée par des bactéries Gram positif spécifiques. En Amérique, il a été approuvé aux États-Unis pour le traitement de la bactériémie à S. aureus, y compris l’endocardite infectieuse droite, à la posologie de mg. / kg administré une fois par jour En conclusion, nous avons tenté de raconter l’histoire de la création d’un médicament qui est devenu un grand succès commercial. Plus important encore, les médecins ont maintenant une excellente option de traitement pour la vie-threat Les médecins, ainsi que les scientifiques et le personnel de Cubist Pharmaceuticals, seront toujours reconnaissants pour le leadership visionnaire du Dr Francis Tally, un microbiologiste extraordinaire et infectieux. Médecin des maladies, qui était la bonne personne au bon moment et au bon endroit pour faire une différence d’une nature vraiment noble Ceux d’entre nous qui ont eu le privilège de travailler avec le Dr Tally sont reconnaissants pour cette opportunité, et nous chérirons toujours nos souvenirs d’avoir eu le grand honneur de le connaître

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels BIE, FBO et RHB sont employés par Cubist PharmaceuticalsManuscript préparation Dr David DeVellis ApotheCom Associés a fourni une assistance dans l’édition du manuscrit Cubist Pharmaceuticals a soutenu les services fournis par ApotheCom AssociatesSupplement parrainage Cet article fait partie d’un supplément intitulé « Symposium en l’honneur de la mémoire de Francis P Tally, MD, qui s’est déroulée au Tufts Medical Center et à l’école de médecine de l’Université Tufts, en juin », commanditée par le Tufts Medical Center, avec une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals