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Essai clinique randomisé et contrôlé par placebo sur la prophylaxie par l’azithromycine par voie orale contre les infections respiratoires chez une population de jeunes adultes à risque élevé

Pendant -, les stagiaires des Forces Spéciales de la Marine ont été inclus dans un essai en double aveugle d’azithromycine par voie orale administré chaque semaine plus une injection de placebo, comparé à la benzathine pénicilline G million U plus azithromycine placebo comprimés Parmi les sujets ayant des données complètes, développé une infection respiratoire aiguë avec pneumonie au cours des semaines les plus intenses d’entraînement; Parmi ces sujets,% avaient des signes d’infection à Chlamydia pneumoniae et% présentaient des signes d’infection à Mycoplasma pneumoniae. Les stagiaires ayant reçu l’azithromycine étaient moins susceptibles que les sujets traités par la benzathine pénicilline G de développer un risque d’infection respiratoire aiguë; % intervalle de confiance [IC], – et moins susceptibles à la fin de l’entraînement de rapporter les épisodes de difficultés respiratoires [OR],; % CI, – ou mal de gorge OU,; % IC, – Comparativement à la prophylaxie à la pénicilline G benzathine, l’azithromycine par voie orale hebdomadaire était supérieure dans la prévention des infections respiratoires dans cette population à risque élevé transitoire

Les épidémies d’infections respiratoires aiguës sont fréquentes chez les militaires, en particulier chez les stagiaires. Le département de la Défense des États-Unis utilise un certain nombre de vaccins et d’antibiotiques pour réduire cette morbidité. Étudiants à l’école primaire de Coronado En Californie, après que les élèves du BUD / S aient subi une attrition marquée due à une pneumonie et à une fasciite nécrosante, les autorités médicales ont pris des mesures préventives agressives: la benzathine pénicilline G Toutefois, l’incidence des infections respiratoires graves a encore augmenté et les cliniciens n’ont pas été en mesure de déterminer l’étiologie. Par la suite, les responsables de la politique de la Marine ont demandé de l’aide pour identifier une stratégie plus efficace. intervention pour protéger tra inees

Méthodes

Population étudiée Tout le personnel de guerre spécial Sea-Air-Land Navy SEAL doit suivre une formation BUD / S Les stagiaires sont des hommes de ≥ ans qui doivent répondre à des normes militaires et physiques élevées Tous les mois, une nouvelle classe entre en formation Plusieurs semaines plus tard De ces hommes subsistent quand la classe commence la période intense de « Hell-Week », durant laquelle les étudiants doivent subir une activité physique presque continue pendant une période de jour avec un maximum de h de sommeil Après Hell-Week, Bien que la plupart des stagiaires quittent volontairement la formation BUD / S Bien que la plupart des stagiaires partent volontairement, les épidémies d’infections respiratoires augmentent fortement l’attrition. Groupes de traitement A partir de septembre, des classes de stagiaires ont été introduites à l’étude. déjà pris ces médicaments n’ont pas été autorisés à participer Trois jours avant le début de Hell-Week, les sujets de l’étude ont été assignés au hasard à des groupes d’étude: tho Les sujets qui ont reçu par voie orale l’azithromycine g, sous forme de comprimés de deux mg avec placebo par injection de vitamine B, et ceux qui ont reçu par voie orale deux comprimés d’azithromycine et un million de benzathine pénicilline G standard de soins pour couvrir une période de temps pendant et immédiatement après l’Hell-Week, les comprimés d’azithromycine ou d’azithromycine placebo ont été administrés plusieurs jours plus tard. Le personnel de recherche a été aveugle aux traitements. Recueil des données et des échantillons À l’inscription, les élèves ont rempli un questionnaire de base et autorisé la collecte d’échantillons de sérum et de Quelques semaines après l’inscription, les stagiaires ont été invités à donner un second échantillon de sérum. Pendant la période Hell-Week, les stagiaires ont été continuellement surveillés par le Navy Corpsman et examinés de près deux fois par jour par les cliniciens. Les données cliniques de l’étude ont été recueillies chaque fois qu’un participant à l’étude Clinique du Centre de guerre clinique avec pneumonie, infection respiratoire aiguë ou celluliteLes résultats des essais cliniques ont été identifiés comme infection respiratoire aiguë, pneumonie et cellulite ou folliculite nécessitant des antibiotiques systémiques. L’infection respiratoire aiguë était définie comme ≤ h des symptômes d’infection respiratoire aiguë, toux, respiration sifflante, ou pneumonie a été définie comme une infection respiratoire aiguë avec des preuves radiographiques d’un nouvel infiltrat lu par un radiologue Cellulite a été définie comme érythème dermatologique, calor et douleur à la palpation suffisamment sévère pour justifier une thérapie antibiotiqueSi un sujet a développé une infection respiratoire aiguë, il On a demandé au personnel d’obtenir des prélèvements pharyngés pour l’identification des pathogènes bactériens et viraux, la collecte d’un échantillon de sérum aigu, la coloration de Gram et la culture des expectorations, une numération globulaire complète et la détermination de la saturation en oxygène. ensembles de cultures anaérobies Les sujets ont été suivis jusqu’à plusieurs jours après l’enrôlement. Études de laboratoire Tout le personnel de laboratoire était aveugle aux groupes de traitement. À l’exception des hémocultures, des numérations sanguines et des expectorations, un travail d’infection respiratoire a été mené au Navy Respiratory Disease Laboratory. En bref, les tests comprenaient des cultures pharyngées d’enrôlement et de semis-post-inscription, le portage de Streptococcus pyogenes et de Streptococcus pneumoniae, et des études d’étiologie virale et bactériologique d’infection respiratoire aiguë, Analyses statistiques Les associations de facteurs de risque univariés et multivariés ont été examinées par des techniques standard. Lorsque les données étaient rares, des IC exacts sur les OR ont été calculés Dans Cox, un sujet a été censuré à la fin de sa formation. ou avait été suivi pendant plusieurs jours après l’inscription sans événement, selon la première éventualité

Résultats

Pendant la période d’étude, de septembre à mars, les groupes d’étude étaient très semblables. En préparation de l’inscription de chaque classe de stagiaires, le technicien en pharmacie recruteur utilisait un logiciel de randomisation pour générer une affectation séquentielle pour chaque sujet en fonction de la classe projetée. taille Lorsque certains membres de la classe n’étaient pas inscrits, ils échouaient à contribuer à l’équilibre: randomisation Ce processus a conduit à des groupes de traitement de taille inégale Cependant, à l’exception de « ayant des antécédents d’angine streptococcique, » les bras de l’étude étaient très similaires avec en ce qui concerne le tableau des caractéristiques d’inscription Parmi les sujets inscrits, les données suffisantes pour la modélisation multivariée des données complètes ont été obtenues auprès de sujets

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques d’inscription des sujets dans une étude des infections respiratoires chez les stagiaires des forces spéciales de la Marine, par groupe de traitementTable Voir grandTélécharger les caractéristiques d’inscription des sujets dans une étude des infections respiratoires chez les stagiaires des forces spéciales de la NavyPendant la période d’étude,% des Les pourcentages d’attrition étaient similaires pour les deux groupes de traitement: sujets% dans le groupe azithromycine et sujets% dans le groupe benzathine pénicilline G tableau par le jour de la formation après l’inscription Le nombre moyen de jours de formation achevée était pour Le groupe azithromycine et le groupe benzathine pénicilline G Les raisons les plus courantes de l’attrition étaient les suivantes: abandon sur demande, arrêt médical reporté à une autre classe après convalescence et état de chute médicale empêchant le succès, p.

Tableau View largeTélécharger les résultats de l’étude des schémas prophylactiques pour les infections respiratoires parmi les stagiaires des Forces Spéciales Navy, selon le groupe de traitementTable ViewTélécharger les slides de l’étude des schémas prophylactiques pour les infections respiratoires parmi les stagiaires des Forces Spéciales Navy, selon le groupe de traitement infections sanguines aiguës avec pneumonie et traitées avec des antibiotiques pour cellulite ou folliculite Toutes les hémocultures anaérobies et aérobies ont donné des résultats négatifs Les études de coloration de Gram sur les échantillons d’expectoration étaient non spécifiques Les risques de l’étude étaient plus faibles pour le tableau de groupe azithromycine: infection respiratoire aiguë rapport de risque [RR],; % CI, -, pneumonie RR,; % CI, -, et cellulite ou folliculite RR,; Au cours de l’étude, des patients du groupe benzathine pénicilline G ont développé une fasciite nécrosante. L’extrémité inférieure droite était impliquée, nécessitant des débridements multiples et des greffes de peau. Aucun organisme retrouvé. La fasciite nécrosante de l’autre patient impliquait sa main droite et son avant-bras. Des échantillons prélevés sur le site nécrotique ont révélé Staphylococcus aureus résistant à la pénicilline. Parmi les sujets dont on a obtenu des échantillons de sérum d’enrôlement et de sérum de post-inscription, le RR a également favorisé le groupe azithromycine; toutefois, les IC ont tous inclus le tableau suivant: Mycoplasma pneumoniae RR,; % CI, – et Chlamydia pneumoniae RR,; % CI, -Une comparaison des questionnaires semestriels-post-recrutement entre les groupes a encore suggéré une meilleure protection parmi le groupe de l’azithromycine, en particulier pour les questions concernant la «difficulté à respirer» OU; % CI, -, « mal de gorge » OU,; % CI, -, et « diagnostiqué avec la cellulite » OU; % IC, – Il n’y avait pas d’augmentation des effets secondaires dans le tableau de groupe de l’azithromycine

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques des sujets dans l’étude des infections respiratoires chez les stagiaires des forces spéciales de la Navy, semaines après l’inscription, selon le groupe de traitementTable View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques déclarées des sujets dans l’étude des infections respiratoires chez les stagiaires des Forces Spéciales Navy, semaines après l’enrôlement , selon le groupe de traitementParmi les sujets ayant des données de laboratoire complètes qui ont développé une infection respiratoire aiguë,% présentaient une infection à C. pneumoniae et% présentaient une preuve d’infection à M pneumoniae. Culture des échantillons de gorge obtenus à partir de chaque type d’adénovirus, virus parainfluenza et parainfluenza type de virus

Tableau View largeTélécharger la diapositive Résultats de laboratoire parmi les sujets de la Marine Forces spéciales avec pneumonie ou infection respiratoire aiguë, selon le groupe de traitementTable View largeDownload slide Résultats de laboratoire parmi les sujets de la Marine Forces spéciales avec pneumonie ou infection respiratoire aiguë, selon le traitement un meilleur effet protecteur pour le groupe azithromycine dans la prévention des infections respiratoires aiguës RR; % CI, -, pneumonie RR,; % CI, -, et cellulite ou folliculite RR,; % IC, – Les courbes de probabilité suggèrent également une meilleure protection pour les sujets qui ont reçu de l’azithromycine. Dans la modélisation de Cox, le seul facteur de risque statistiquement associé à un résultat était la saison pour le modèle de cellulite Tous les autres modèles étaient non ajustés

Figure Vue largeDownload slideProbabilité des sujets d’étude développant une infection respiratoire aiguë A, pneumonie B, ou cellulite C, selon le groupe de traitement Toute modélisation a été réalisée avec la technique de risque proportionnel de Cox Les sujets étaient censurés à droite s’ils quittaient la formation ou atteignaient des jours d’entraînement après enrôlement lignées, groupe azithromycine; lignes pointillées, benzathine, pénicilline G groupeFigure View largeTélécharger la diapositiveProbabilité des sujets de l’étude développant une infection respiratoire aiguë A, pneumonie B ou cellulite C, selon le groupe de traitement Toute la modélisation a été réalisée avec la technique de risque proportionnel de Cox. jours de formation après l’inscription Lignes pleines, groupe azithromycine; lignes pointillées, groupe benzathine pénicilline G En considérant les résultats de la culture de la gorge, il n’y avait aucune indication selon laquelle l’un ou l’autre groupe était statistiquement plus susceptible d’avoir une culture positive pour S pneumoniae ou S pyogenes lors de l’inscription ou à la fin du tableau d’entraînement. Chez les isolats de S pneumoniae, tous les isolats du groupe azithromycine étaient résistants à l’azithromycine , alors que seuls les isolats du groupe benzathine pénicilline G présentaient une résistance intermédiaire à l’azithromycine. Ceci suggère que le traitement par l’azithromycine pourrait choisir un portage asymptomatique des organismes résistants

Tableau View largeTélécharger la sensibilité antibactérienne des isolats bactériens, déterminée par l’utilisation de la méthode d’essai E , selon le groupe de traitement dans l’étude des infections respiratoires chez les stagiaires des forces spéciales NavyTable Voir grandDownload slideAltibiotic susceptibilité des isolats bactériens, déterminée par l’utilisation de la méthode E , selon le groupe de traitement dans l’étude des infections respiratoires chez les stagiaires de la Marine Special Forces

Discussion

Il est très difficile de contrôler les infections respiratoires dans les populations militaires surpeuplées et stressées. Les stagiaires des Forces spéciales sont particulièrement vulnérables aux épidémies d’infections respiratoires. En plus des épidémies que nous avons déjà signalées chez les stagiaires de l’US Navy BUD / S La prophylaxie à la benzathine-pénicilline G a été interrompue en mars, des éclosions de pneumonie sont survenues peu de temps après et de nouveau au cours de l’hiver suivant. Les enquêteurs de l’armée ont documenté des cas de pneumonie parmi une cohorte de stagiaires de Ranger, pour une incidence de cas par élève et par mois S pneumoniae a été impliqué dans des tests de laboratoire. Ces poussées d’infections respiratoires sont remarquables. personnes dans les rangs militaires, et ils ont souvent e années de service militaire au cours desquelles ils peuvent développer une immunité contre les agents pathogènes respiratoires courants. Il semble probable que les facteurs de stress psychologiques et physiques extrêmes de la formation des forces spéciales sont responsables de ces flambées épidémiques. Les données provenant de populations militaires et la recherche impliquant des athlètes de haut niveau suggèrent que les stagiaires des forces spéciales ont probablement un compromis immunologique en raison de leur intense intensité de stress. Activité physiqueCette étude en double aveugle, contrôlée par placebo, suggère que l’administration orale d’azithromycine par voie orale est bénéfique pour réduire l’incidence des infections respiratoires par rapport au traitement préventif précédent par la benzathine pénicilline G million U administrée par voie intraveineuse. effets secondaires que di Il est facile administrer, et le coût est raisonnable pour protéger de petits groupes de stagiaires pour de courtes périodes de temps Cependant, d’autres équipes de recherche dans d’autres pays ont démontré une association de l’utilisation de macrolide avec la résistance croissante de macrolide parmi les streptocoques craignent qu’une vaste utilisation non surveillée de l’azithromycine puisse conduire à des souches résistantes endémiques aux Etats-Unis. Cette étude présente un certain nombre de limitations. Un nombre important de sujets de l’étude n’avaient pas d’étiologie identifiée pour leur pneumonie ou infection respiratoire aiguë. un processus non infectieux, comme les infiltrats pulmonaires induits par l’immersion froide Les stagiaires s’entraînent souvent dans l’océan Pacifique, où la température de l’eau peut chuter à ° C, mais on pense que ces infiltrats pulmonaires sont très rares. aspiration de l’eau de mer ou du contenu gastro-intestinal L’étude a un certain nombre de forces T La prophylaxie antibiotique a été soigneusement documentée et la population s’est peu mélangée avec d’autres populations au cours de la période d’étude.Des données d’étude, le traitement à l’azithromycine semble un meilleur choix que l’injection de benzathine pénicilline G pour la protection à court terme. des stagiaires militaires qui subissent des stress psychologiques et physiques extrêmes Si une telle intervention devait être adoptée, nous recommandons fortement la surveillance concomitante des streptocoques résistants aux macrolides dans les populations traitées

Remerciements

Nous remercions les personnes suivantes pour leur aide dans la conduite du procès: Kevin Walters, Norman Brier, James Brixey, Charles Williams, William Schluderberg, Samuel Villareal, Richard Tavernaro et le département médical de Jared Reichard, Naval Special Warfare Centre, Coronado, Californie; Steve Giebner Commandement spécial de guerre navale, Coronado, Californie; Cory Beckner Département de pharmacie, Naval Medical Center San Diego; Scott Thornton Marine Unité de médecine préventive environnementale No, San Diego; et Marietta Malasig Centre de recherche en santé navale, San Diego