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Évaluation de l’innocuité et de l’évaluation pharmacocinétique de l’immunoglobuline par voie intraveineuse chez des volontaires sains

Contexte immunoglobulines Vaccinia VIG administré par voie intramusculaire a toujours été utilisé pour le traitement des complications de la vaccination antivariolique. Des formulations intraveineuses de VIG sont nécessaires pour améliorer la tolérabilité et le profil pharmacocinétique. Méthodes Nous avons mené des études distinctes pour évaluer la faisabilité de l’administration intraveineuse d’antivaccinis VIGIV La première étude a évalué la pharmacocinétique et l’innocuité d’un produit VIG lyophilisé nouvellement fabriqué pour administration intraveineuse. VIVIV-lyo Soixante-dix-huit volontaires sains ont reçu une perfusion intraveineuse de VIGIV-lyo à des doses de mg / kg, mg / kg ou mg / kg Dans la seconde étude, nous avons évalué l’innocuité d’un produit liquide de VIGIV VIGIV-liq chez des volontaires sains recevant une perfusion intraveineuse de mg / kg VIGIV-liqRésultats Le titre moyen géométrique de VIG à la dose cible mg / kg après administration intraveineuse est plus élevé que le titre moyen géométrique prévu après injection intramusculaire P & lt; La pharmacocinétique de VIGIV-lyo est linéaire pour les doses de mg / kg à mg / kg. L’administration des doses de -mg / kg et -mg / kg de VIGIV-lyo n’entraîne pas de taux d’événements indésirables nettement plus élevés. le produit liquide est comparable à ceux observés avec le produit lyophilisé. Conclusions Ces études suggèrent que l’administration intraveineuse de VIG est bien tolérée et donne un profil pharmacocinétique plus favorable que le VIG administré par voie intramusculaire.

Le vaccin contre la variole actuellement autorisé sous licence Dryvax; Wyeth Laboratories utilise un virus de l’orthopoxvirus qui peut avoir évolué à partir du cowpox par des passages en série du virus chez l’homme et l’animal au siècle suivant. En raison de sa forte réactivité croisée avec la variole, les souches vaccinales ont été utilisées pour la vaccination antivariolique. Le virus de la vaccine était traditionnellement cultivé sur de la peau de veau qui avait été scarifiée et récoltée en recueillant la lymphe des pustules Un vaccin antivariolique de nouvelle génération, cultivé et purifié à partir de cultures tissulaires, est en cours de développement Les complications résultant de la vaccination avec la vaccine ont été traitées avec l’immunoglobuline VIG de la vaccine administrée sous forme intramusculaire déficit immunitaire. VIGIM Il existe de nombreux rapports dans la littérature soutenant l’utilisation de VIG pour le traitement et la prophylaxie des complications vaccinales varioliques et pour la prophylaxie des complications. contact étroit avec les patients atteints de variole [,,,,,,,,-]; Cependant, les études évaluant le traitement des complications liées à la vaccine ne sont pas contrôlées. Les complications connues pour répondre au traitement VIG comprennent les formes sévères d’eczéma vaccinatum et de vaccine progressive Elles sont potentiellement fatales sans traitement VIG, en particulier chez les personnes ayant des antécédents de Bien que le VIGIM ait été approuvé antérieurement par la Food and Drug Administration des États-Unis, il est récemment retourné au statut d’IND de drogue nouvelle expérimentale et est actuellement disponible sous BB-IND, sponsorisé par par l’armée américaine L’absorption de l’immunoglobuline par les dépôts intramusculaires entraîne généralement des pics de concentration sanguine – jours après l’administration Une préparation VIG convenant à l’administration intraveineuse VIGIV offre des avantages en termes d’amélioration du dosage, de tolérabilité et de pharmacocinétique. l’administration intraveineuse de VIG fournirait La voie intraveineuse serait également plus facilement tolérée car le volume intramusculaire typique pour VIG est de ~ mL pour un individu de -kg. Un effort de développement de VIGIV a été initié par les Etats-Unis. Nous avons mené des études distinctes pour évaluer le profil de sécurité et le comportement pharmacocinétique de VIGIV, par rapport à VIGIM La première étude a évalué la sécurité et la pharmacocinétique d’un produit lyophilisé de VIGIV VIGIV-lyo Notre principal objectif de cette étude était de démontrer qu’une perfusion intraveineuse d’une dose de -mg / kg aboutit à un taux sérique d’anticorps de la vaccine jours après la perfusion qui n’est pas inférieur de% au niveau de l’anticorps prédit pour une injection intramusculaire d’un dose équivalente de VIGIM au jour après l’administration, c.-à-d., concentration moyenne d’anticorps géométrique [GMC] jours après intram Après l’achèvement de cette étude VIGIV-lyo en décembre, nous avons décidé de fabriquer tout le plasma collecté précédemment en un produit liquide en omettant l’étape de lyophilisation pour simplifier et accélérer la fabrication. Cette deuxième étude a évalué le profil de sécurité de cette formulation liquide de VIGIV VIGIV-liq

Matériaux et méthodes

VIG Manufacturing

Le procédé de production de VIGIV est identique à celui d’autres produits commerciaux d’immunoglobulines humaines, l’immunoglobuline anti-cytomégalovirus CMVIGIV administrée par voie intraveineuse et l’immunoglobuline RSVIGIV du virus respiratoire syncytial administrée par voie intraveineuse, sauf une étape supplémentaire de nanofiltration pour éliminer les contaminants viraux potentiels. Les figures A et B présentent la répartition des intervalles de temps entre la vaccination de rappel et la collecte de plasma à la source pour les lots de fabrication de VIGIV utilisés dans le lot VIGIV-lyo et VIGIV -liq études de lots ont déjà été vaccinés avec le vaccin contre la variole & gt; année avant la vaccination de rappel Toutes les unités utilisées pour la fabrication de VIGIV ont été testées pour l’absence de virus de l’hépatite C avec EIA du VHC, version; Laboratoires Abbott, antigène de surface de l’hépatite B et VIH avec des tests d’anticorps commerciaux Un test de RT-PCR a confirmé l’absence d’ARN VIH dans le pool de plasma source Plusieurs étapes du processus de fabrication ont été utilisées pour assurer l’inactivation virale du VIGIV. Fractionnement Oncley, nanofiltration à travers un filtre de -nm et deux -nm, et inactivation virale par solvant / détergent, y compris l’utilisation de la chromatographie sur colonne C Sur la base de la taille du virus de la vaccine, il est très probable que la vaccine est éliminée par les étapes de nanofiltration le processus de fabrication

Figure Vue largeDownload slideDistribution du temps de collecte du plasma après un rappel avec un vaccin autorisé contre la variole Dryvax; Wyeth Laboratories pour les unités de plasma source utilisées pour fabriquer une formulation intraveineuse de l’immunoglobuline VIG de la vaccine pour utilisation dans le produit lyophilisé de l’étude VIG A et le produit liquide de l’étude VIG BFigure View largeTélécharger la distribution du temps de collecte plasmatique après un vaccin antivariolique homologué Dryvax; Wyeth Laboratories pour les unités de plasma source utilisées pour fabriquer une formulation intraveineuse de l’immunoglobuline VIG de la vaccine pour utilisation dans le produit lyophilisé de l’étude VIG A et le produit liquide de l’étude VIG B

Sujets

Les études VIGIV-lyo et VIGIV-liq ont été menées conformément aux directives cliniques et aux directives de la Conférence Internationale sur l’Harmonisation et conformément à la Déclaration d’Helsinki de l’Association Médicale Mondiale. Nous avons mené les deux études à l’Unité Clinique des Essais Quintiles de Lenexa, Kansas. l’approbation par le comité d’éthique local / commission d’examen et le Human Subjects Research Review Board Conseil d’examen de l’armée américaine pour la recherche clinique parrainée par le Département de la Défense Tous les sujets d’étude ont donné leur consentement éclairé avant de participer à l’étude. / les critères d’exclusion étaient identiques, et tous les sujets avaient ⩾ ans Tous les sujets inscrits répondaient à tous les critères d’inclusion et aucun des critères d’exclusion

Critères d’inclusion pour une étude de l’immunoglobuline intraveineuse de la vaccine chez des volontaires sainsPour l’étude de pharmacocinétique et de sécurité VIGIV-lyo, un total de volontaires hommes et femmes a terminé l’étude. selon le protocole Soixante-huit sujets étaient blancs, étaient asiatiques, étaient afro-américains et appartenaient à d’autres races. L’indice de masse corporelle moyen était de kg / m. Pour l’étude de sécurité VIGIV-liq, un total de volontaires étude Vingt-six sujets étaient blancs, étaient asiatiques, étaient afro-américains et étaient hispaniques. L’IMC moyen était de kg / m

Conceptions d’étude

L’étude VIGIV-lyo était une étude de phase B ouverte, en phase ascendante, monocentrique, impliquant des volontaires sains. Les sujets ont été répartis séquentiellement entre les groupes de volontaires et ont reçu VIGIV-lyo en perfusion intraveineuse à mg / kg / kg, mg / kg mL / kg ou mg / kg mL / kg Les sujets ont été étroitement surveillés pour leur innocuité, et nous avons évalué le changement de la concentration d’anticorps anti-virus dans chaque groupe de sérum pour la détermination des titres de VIG. obtenu à min avant le début de la perfusion et à min, h, et,,,,,,, et jours après la fin de la perfusion. L’évaluation de sécurité comprenait l’enregistrement des effets indésirables et l’obtention d’échantillons de sang et d’urine. numération cellulaire, chimie sérique de routine et analyse d’urine L’étude VIGIV-liq était une étude en phase ouverte, monocentrique, portant sur des sujets sains. Sujets traités VIGIV-liq administré par perfusion intraveineuse à mg / kg mL / kg. similaire à celle de l’étude VIGIV-lyo sauf que les analyses pharmacocinétiques des titres de PRN de neutralisation de la réduction de la plaque n’ont pas été effectuées

PRN Assay

Le test PRN a été utilisé pour mesurer des anticorps spécifiques du virus de la vaccine dans des échantillons de sérum. Des échantillons cliniques ont été inactivés à ° C pendant ± min. Le virus de la vaccine, dilué à un niveau prédéterminé d’unités PFU / mL, a été ajouté à: du sérum et incubé pendant ± min à ° C ± ° C Des échantillons du mélange sérum / virus dans des volumes de -μL ont été inoculés en triple sur des cellules Vero plaquées dans des boîtes de verre. Après une période d’adsorption de ± min à ° C ± ° C, les cellules inoculées ont été recouvertes d’un mélange agarose / milieu de culture et incubées à ° C ± ° C jusqu’à formation de plaques ± h Une seconde couche d’agarose contenant le colorant neutre rouge neutre a ensuite été ajoutée à chaque puits pour aider à visualiser les plaques. sans anticorps en tant que contrôle négatif, sérum de test sans virus, et virus avec un sérum de contrôle positif à titre élevé ou faible connu contrôles positifs Les titres de neutralisation ont été rapportés comme la dilution calculée de sérum qui provoquent Une diminution du nombre de plaques virales par% PRN et% PRN La limite inférieure de quantification validée LOQ était U / mL pour% de réduction Tous les échantillons pour un sujet donné ont été analysés en une seule fois pour minimiser la variabilité

Analyse pharmacocinétique et statistique

Nous avons utilisé uniquement des concentrations sériques de VIG égales ou supérieures à la limite de quantification qualifiée LQ du test dans les analyses pharmacocinétiques. Les concentrations inférieures à la LOQ avant l’atteinte de la concentration sérique maximale Cmax sont égales et inférieures à la LOQ. après que la Cmax ait été fixée à « missing » Estimation de la concentration sérique de jours VIGIM après injection intramusculaire Nous avons calculé la concentration sérique CP de VIG qui serait atteinte quelques jours après une injection intramusculaire de mg / kg en utilisant l’équation suivante: où k est le zéro taux d’entrée d’ordre, λz est la constante du taux d’élimination du premier ordre, Vz est le volume apparent total de distribution par kilogramme de poids corporel intravasculaire et extravasculaire, et T est la durée de l’entrée Ceci suppose que l’absorption du muscle est nulle ordre et aucun catabolisme se produit dans le tissu musculaire

Le titre PRN actuellement mesuré de VIGIM est:, qui est le titre moyen géométrique GMT des résultats individuels, chacun calculé en déterminant le GMT des échantillons exécutés sur les échantillons du même jour par jour, sauf pour le jour avec échantillon Ceci est exprimé en dimension arbitraire Unités « AU comme AU / mL Une dose de mg / kg correspond à mL / kg de VIGIM, pour une dose totale d’IgG de UA / mL × mL / kg = AU / kg Le taux d’entrée de chaque sujet, k, a été calculé en utilisant son poids corporel selon la formule suivante: Les valeurs de λz et Vz pour chaque sujet ont été estimées à partir du poids corporel et de la valeur de l’hématocrite du sujet en supposant un volume sanguin de mL / kg et en utilisant des valeurs consensus pour la demi-vie d’élimination. et le rapport du volume intravasculaire IVV à Vz en utilisant les formules:

Analyse pharmacocinétique non compartimentale

La constante de vitesse d’élimination du premier ordre, λz, a été définie comme le négatif de la pente de la partie terminale log-linéaire de la courbe de concentration sérique dans le temps. Zones sous la courbe de concentration sérique du temps à l’infini AUC et au premier moment C x t vs t AUMC ont été calculés en utilisant la méthode trapézoïdale linéaire au dernier point tf avec une concentration supérieure à la limite de quantification qualifiée AUC-t, AUMC-t avec extrapolation à l’infini selon : La clairance sérique totale CL, Vz et le volume de distribution à l’état d’équilibre Vss ont été calculés selon les formules suivantes: où T est la durée de perfusion

Comparaison des concentrations intramusculaires et intramusculaires observées GMCIM et GMCIV sont les concentrations moyennes géométriques d’anticorps jours après l’administration intramusculaire et intraveineuse, respectivement. L’hypothèse nulle a déclaré que le rapport GMCIM / GMCIV est ⩾ ie, le GMC est ⩾% plus élevé après administration intramusculaire que après administration intraveineuse Cette hypothèse a été testée en utilisant un test t apparié des différences entre les logarithmes des taux d’anticorps observés après l’administration de VIGIV et les taux d’anticorps prédits après l’administration de VIGIM% CI pour le rapport GMCIM / GMCIV a été estimé à partir du CI correspondant. la différence moyenne entre les logarithmes NCSS, numéro de version Cruncher Statistical Systems, a été utilisée pour effectuer les analyses statistiques Comparaison des paramètres pharmacocinétiques VIGIV entre les doses Les paramètres pharmacocinétiques dépendant de la dose-AUC-tf et AUC∞-ont été comparés en utilisant les logarithmes naturels des données et ana modèle de lyse de la variance avec dose comme seule variable de classification Les valeurs pour les doses de -mg / kg et -mg / kg ont été normalisées en mg / kg avant l’analyse Les paramètres non dépendants de la dose-CL, Vz et t / ont été comparés entre les doses en utilisant le même modèle d’analyse de la variance mais sans transformation logarithmique du dataCmax est une fonction à la fois de la dose et de la durée de la perfusion Comme la durée de perfusion différait entre les doses, la comparaison entre les doses n’a pas pu être faite pour Cmax L’AUC∞ et la dose ont également été examinés en utilisant le modèle de puissance P = a × Doseb, où P représente le paramètre AUC-tf ou AUC∞ et a et b sont des constantes. Une valeur de b ≈ indique une pharmacocinétique linéaire

Résultats

Comparaison pharmacocinétique de VIGIV-lyo à VIGIM

Nous avons comparé les concentrations observées après l’administration intraveineuse et les concentrations prédites après administration intramusculaire en utilisant les données de la cohorte mg / kg dans l’étude VIGIV-lyo. Le rapport GMCIM / GMCIV est estimé à% IC, – Ainsi, nous avons rejeté l’hypothèse nulle spécifiée dans les objectifs de l’étude t = – avec df; P & lt; Nous avons également rejeté l’hypothèse de GMC égales en faveur de l’hypothèse alternative que GMCIV & gt; GMCIM t = -; P & lt;

Pharmacocinétique de VIGIV après administration intraveineuse

Les concentrations sériques moyennes de VIG sont illustrées dans la figure. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont résumés dans le tableau. Les valeurs moyennes et les intervalles entre les doses testées pour Vz mL / kg; gamme, – mL / kg et t / jours; intervalle, – les jours correspondent aux valeurs consensuelles de mL / kg suppose que IVV = et – HCT = et jours, respectivement, utilisés pour estimer les concentrations sériques de VIGIM après l’administration intramusculaire Les concentrations sériques après VIGIV augmentent proportionnellement à la dose. différences significatives entre les doses pour l’un quelconque des tableaux de paramètres pharmacocinétiques, à l’exception des courbes AUC-tf log-log de AUC-tf et AUC∞ par rapport à la dose sont linéaires, avec des pentes de et, respectivement

Figure View largeTélécharger la lame Concentrations d’immunoglobulines du virus de la vaccine après une perfusion intraveineuse de -mg / kg, -mg / kg, ou -mg / kg d’un produit liquide de l’immunoglobuline de la vaccine chez des volontaires sainsFigure View largeTéléchargerMin sérum immunoglobulines de la vaccine après administration intraveineuse perfusion de -mg / kg, -mg / kg, ou -mg / kg doses d’un produit liquide de l’immunoglobuline de la vaccine à des volontaires sains

Tableau View largeTableau de téléchargementParamètres pharmacocinétiques de l’immunoglobuline de la vaccine après perfusion intraveineuse de mg / kg, mg / kg ou mg / kg à des volontaires sainsTable View largeTélécharger les paramètres pharmacocinétiques de l’immunoglobuline vaccinale après perfusion intraveineuse de mg / kg, mg / kg ou mg / kg à des volontaires sains

sécurité

Toutes les doses de VIGIV ont été bien tolérées dans les deux études. La plupart des effets indésirables étaient légers ou modérés, sauf pour les effets indésirables graves maux de tête et dysménorrhée, rapportés par sujet dans le groupe VIGIV-lyo en mg / kg et sujets en mg / kg. groupe lyo Aucun événement indésirable grave et aucun des sujets ne s’est retiré de l’étude en raison d’un événement indésirable. Quatre patients ont eu des cas d’urticaire de gravité légère à modérée et résolus sans traitement – h après l’administration. les différences entre les groupes de doses en ce qui concerne l’incidence des événements indésirables signalés, les résultats de laboratoire clinique, les signes vitaux, les résultats de l’électrocardiographie ou les résultats de l’examen physique

Table View largeTélécharger les événements indésirables et les effets indésirables liés au traitement rapportés chez>% des sujets recevant soit une perfusion intraveineuse d’un produit lyophilisé de l’immunoglobuline VIGIV-lyo de la vaccine, soit une perfusion intraveineuse d’un produit liquide de l’immunoglobuline VIGIV-liqTable View largeTélécharger les événements indésirables et les effets indésirables liés au traitement rapportés chez>% des sujets recevant soit une perfusion intraveineuse d’un produit lyophilisé de l’immunoglobuline VIGIV-lyo de la vaccine, soit une perfusion intraveineuse d’un produit liquide de l’immunoglobuline VIGIV-liq de la vaccine.

Discussion

Notre approche pour comparer la pharmacocinétique de VIGIM et VIGIV est unique, en ce sens qu’une comparaison directe des propriétés pharmacocinétiques des formulations intraveineuses et intramusculaires de VIG a été faite Nous avons utilisé des valeurs consensuelles pour estimer les variables nécessaires pour calculer les GMCs quelques jours après une administration théorique de VIGIM, sur la base d’une méthode initialement développée et rapportée par Finlayson et Tankersley dans Cette approche nous a permis de réduire le nombre de volontaires via l’élimination d’un groupe VIGIM, ce qui est pertinent car VIGIM est actuellement un produit IND et limité. Il a également éliminé la nécessité d’exposer des volontaires sains à un volume important d’immunoglobulines, qui est généralement administré en dose de -mL chez une personne -kg. La CMG d’une dose de -mg / kg de VIG après administration intraveineuse est environ prédites pour VIG lorsqu’il est administré par voie intramusculaire En outre, les concentrations de VIG dans le sérum augmentent approximativement linéairement, avec des doses augmentées de – mg / kg Les pentes des log-log de AUC-tf et AUC∞ vs dose sont & lt ;, probablement à cause de différents sujets ont été utilisés pour chaque cohorte de dosage, plutôt qu’à cause de pharmacokinetics non linéaire sont comparables quel que soit le produit ou le tableau de posologie Les événements indésirables les plus fréquemment observés dans les deux études sont les céphalées et les nausées, et la majorité des effets indésirables ne sont pas considérés comme liés au traitement. La dose ciblée soutient davantage la conclusion selon laquelle VIGIV est bien toléré. Nous prévoyons que les effets secondaires du VIGIV seraient les mêmes que ceux du CMVIGIV et du RSVIGIV car tous sont des produits dérivés du plasma humain et sont soumis à des procédures similaires d’extraction et de purification des immunoglobulines. et RSVIGIV sont généralement donnés à des doses de – mg / kg et mg / kg, respectivement La majorité des réactions rencontrées avec CMVIGIV est utilisé dans la transplantation d’organes solides pour la prophylaxie de la maladie de cytomégalovirus Les essais cliniques ont rapporté que des réactions telles que bouffées de chaleur, frissons, crampes musculaires, dos la douleur, la fièvre, la nausée, le vomissement, l’arthralgie et la respiration sifflante étaient les effets indésirables les plus fréquents, observés à une fréquence de% de toutes les perfusions RSVIGIV est utilisé pour prévenir les infections graves des voies respiratoires inférieures chez les enfants; Les essais cliniques dans ce contexte suggèrent que les effets indésirables sont rares et comparables au placebo Azotémie, oligurie et anurie ont été observées avec d’autres produits d’immunoglobulines [, -] Des effets indésirables rares sont Les effets du VIGIV chez la femme enceinte sont inconnus. Cependant, d’autres immunoglobulines intraveineuses sont classées dans la catégorie de grossesse C, ce qui indique que le risque pour le fœtus ne peut pas être évalué. être exclu La perfusion intraveineuse de VIG fournit une voie d’administration sûre et bien tolérée. Les GMC plus élevés chez les sujets après administration de VIGIV, comparés au VIGIM, supportent une préférence de ce produit par rapport au produit expérimental VIGIM existant.

Remerciements

Nous sommes reconnaissants à J Michael Lane pour son examen critique du manuscrit. Soutien financier Le contrat du Programme commun d’acquisition de vaccins du ministère de la Défense no DAMD – C-Conflit d’intérêts RJH, MA et SW-L sont employés de Dynport Vaccine; WK et WB sont des consultants Dynport Vaccine GB est un employé de Baxter Healthcare Tous les autres auteurs: No conflict