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Galactomannan, β-D-Glucan, et les essais à base de réaction en chaîne de la polymérase pour le diagnostic de la maladie fongique invasive dans le cancer pédiatrique et la greffe de cellules souches hématopoïétiques: un examen systématique et une méta-anal

Nous avons systématiquement examiné et analysé les données disponibles pour les tests de galactomannane GM, β-D-glucane BG et PCR pour détecter les IFD fongiques invasives chez les patients atteints de cancer pédiatrique ou subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques lorsqu’ils sont utilisés comme outils de dépistage. immunosuppression ou en tant que tests diagnostiques chez des patients présentant des symptômes tels que fièvre en neutropénie FN Des études examinées, des études rapportées sur n = GM, BG n =, et PCR n = Tous les biomarqueurs fongiques ont démontré une sensibilité, une spécificité et des valeurs prédictives Ces valeurs étaient généralement faibles, allant de% à% pour le dépistage et de% à% dans le cadre du diagnostic, mais l’incapacité à identifier les moisissures non-Aspergillus limite son utilité. Les travaux futurs pourraient se concentrer sur l’utilité des combinaisons de biomarqueurs fongiques dans le cancer pédiatrique et la HSCT

maladie fongique invasive, pédiatrique, galactomannane, β-D-glucane, réaction en chaîne de la polymérase Maladie fongique invasive L’IFD est un facteur important de morbidité et de mortalité chez les patients pédiatriques soumis à une chimiothérapie intensive ou subissant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Ce qui peut améliorer les résultats est la détection précoce de l’IFD grâce à l’utilisation de biomarqueurs, y compris le galactomannane GM, β-D-glucane BG, et la réaction en chaîne par polymérase PCR tests Ces tests peuvent être effectués sur des échantillons tels que sang, lavage broncho-alvéolaire Les dosages peuvent être utilisés soit comme outil de dépistage pendant les périodes à haut risque, par exemple chez les patients asymptomatiques présentant une neutropénie ou une maladie du greffon contre l’hôte (GVH), soit comme outil de diagnostic chez les patients atteints de leucémie biliaire. patients symptomatiques, par exemple, chez ceux ayant une fièvre prolongée et une neutropénie FN ou chez ceux ayant une IFD présumée Nous avons supposé que la mise en place de tests Le dépistage par rapport au test diagnostique modifierait l’utilité du test en changeant la probabilité prétest de l’infection. Chez les patients adultes, GM, BG et PCR sont des outils acceptés pour soutenir le diagnostic de l’IFD, mais à ce jour, seuls GM et BG sont incorporé dans les critères définissant IFD opportuniste et aspergillose invasive IA présenté par le groupe d’étude EORTC / MSG de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / mycose Il est important de noter que l’utilité de ces tests chez les enfants a été mise en doute. Il est possible que les propriétés diagnostiques des tests diffèrent entre les populations adulte et pédiatrique, ce qui aura des implications importantes pour les études épidémiologiques ainsi que pour les soins cliniques des enfants immunodéprimés. L’objectif de cette revue systématique et méta-analyse était de déterminer si GM, BG, et la PCR fongique sont des outils utiles pour détecter IFD chez les patients atteints de cancer pédiatrique ou HSCT en tant qu’outils de dépistage au cours neutropénie / sévère immunosuppression, ou comme outils de diagnostic chez les patients qui présentent une FN ou des symptômes évocateurs de l’IFD

Méthodes

Cette analyse a suivi les recommandations PRISMA pour les rapports d’évaluation systématiques et les méta-analyses

Sources de données et recherches

Nous avons utilisé la plate-forme Ovid SP pour rechercher Medline, Medline In-Process et Embase et utilisé la plate-forme Wiley pour rechercher les articles indexés jusqu’au mois de mars dans la base de données Cochrane Central. enfants et adolescents atteints de cancer ou subissant HSCT dans lequel GM, BG, ou PCR fongique ont été évalués comme biomarqueurs pour détecter IFD La recherche est disponible en annexe Supplémentaire L’ensemble a été limité aux études publiées dans ou plus récemment Il n’y avait pas de restriction par langue

Sélection d’étude

Les critères d’éligibilité pour les études ont été définis a priori et étaient les suivants: Les sujets étaient des enfants ou des adolescents atteints de cancer ou étaient des receveurs de HSCT; le manuscrit était une étude primaire entièrement publiée; l’étude a évalué la PCR GM, BG ou fongique incluant la PCR Aspergillus dans le sang, le BAL ou le LCR, ces sources étant incluses dans les critères EORTC / MSG; et la publication incluait le nombre de patients avec IFD. Les raisons d’exclusion des études étaient les suivantes: Pas une publication en texte intégral; tous les patients inclus n’étaient pas des patients pédiatriques définis comme âge & lt; années; <% des patients ont eu un cancer ou subissaient une HSCT; l'étude n'a pas évalué l'un des biomarqueurs choisis pour la détection de l'IFD; l'étude n'a pas eu de groupe témoin de patients sans IFD; & lt; les patients avec IFD ont été évalués; Pneumocystis jirovecii était le seul champignon examiné. Il n'y avait pas de restriction selon le plan d'étude tant que les critères d'éligibilité étaient remplis. Deux évaluateurs PR et LS ont évalué indépendamment les titres et résumés des publications identifiés par la stratégie de recherche, et toute publication potentiellement pertinente a été entièrement consultée. Chaque article en texte intégral a été évalué par les examinateurs TL, PDR ou LS, et l'inclusion finale d'une étude dans l'examen systématique requis par les examinateurs Accord d'inclusion de l'étude entre les examinateurs a été évaluée en utilisant la statistique κ; accord a été défini comme un léger% -%, juste% -%, modéré% -%, substantiel% -%, ou presque parfait% -%

Abstraction de données et approche méthodologique

Deux examinateurs TL, PDR ou LS ont extrait toutes les données en double, et toutes divergences ont été résolues par consensus Les principales variables d’intérêt étaient la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive PPV et la valeur prédictive négative des biomarqueurs pour détecter les IFD. déclarer un résultat de biomarqueur positif varie entre les études et entre biomarqueurs Nous avons tenté de normaliser les définitions pour que les études soient comparables Les données ont été préférentiellement signalées lorsqu’un test GM, BG ou PCR positif ne nécessitait qu’un résultat positif, le seuil étant un indice GM ≥ et ≥ pg / mL pour BG Préférentiellement, les critères utilisés pour définir IFD ou IA étaient selon EORTC / MSG, soit dans l’original, soit dans la version révisée , et un IFD était défini comme IFD prouvé ou probable dans la mesure du possible Cependant, certaines études ont regroupé les IFD prouvés, probables et possibles ensemble et dans ces cas, les résultats ont été présentés de cette manière avec une notation de l’analyse analysée. Approche de classification IFD Toutes les analyses ont été stratifiées par biomarqueur, puis stratifiées en fonction du contexte, comme tests de dépistage pour les patients sans signes et symptômes d’infection pendant le traitement, neutropénie ou GVHD vs tests de diagnostic évaluant les signes et symptômes d’infection, Nous avons également stratifié par source de spécimen – à savoir, sang, BAL, ou CSFStudy facteurs recueillis inclus les années de publication de l’étude et l’inscription, pays d’étude, âge, cancer de la population de patients, HSCT ou les deux, conception de l’étude, Indication du biomarqueur chez les cliniciens et indication clinique des tests Nous avons également enregistré la fréquence de prélèvement des échantillons dans le cas de tests sanguins, de prophylaxie antifongique, de définition du IFD selon les critères EORTC / MSG et de définition d’un biomarqueur positif utilisé dans notre analyse La prévalence de l’IFD prouvée ou probable a également été déterminée pour chaque étude

Évaluation de la qualité de l’étude

La qualité de l’étude a été résumée par les examinateurs T L, P D R ou L S, et toutes les divergences ont été résolues par consensus La qualité de l’étude a été évaluée en utilisant QUADAS- pour l’examen des tests diagnostiques. test d’indexation si la conduite ou l’interprétation du test a introduit un biais; norme de référence pourrait conduire ou l’interprétation de la norme de référence ont introduit un biais; et le flux et le moment où tous les patients ont été inclus dans l’analyse. Ces éléments ont été évalués à un risque de biais faible, élevé ou imprécis.

Méthodes statistiques

Les taux vrai-positif, faux-positif, faux-négatif et vrai-négatif ont été extraits de chaque étude et, sur la base de ces résultats, sensibilité, spécificité et valeurs prédictives avec leurs intervalles de confiance en pourcentage ont été calculés. les patients présentant un IFD éventuel ont été classés comme n’ayant pas de IFD et une seconde analyse dans laquelle les patients présentant un IFD éventuel ont été exclus du calcul des propriétés diagnostiques du test. Pour mettre en commun sensibilité et spécificité, un modèle de méta-analyse bivariée à effets aléatoires a été utilisé. Pour la synthèse, nous avons exclu les études qui n’utilisaient pas les critères EORTC / MSG pour définir l’IFD et les études dans lesquelles un IFD possible devait être considéré comme un cas positif d’IFD car le reclassement ne pouvait pas être effectué avec les données fournies Pour la synthèse GM, nous avons exclu les études qui utilisaient des seuils autres qu’un indice ≥ une ou deux fois, ou ≥ une fois, et pour la glycémie, exclu st Nous n’avons pas mis en commun les valeurs prédictives parce que cette approche n’est pas couramment utilisée dans les méta-analyses car elles dépendent de la prévalence de la maladie. Le biais de publication n’a pas été étudié étant donné la nature du résultat – à savoir les propriétés diagnostiques de la maladie. tests individuels Les analyses ont été réalisées à l’aide du programme statistique SAS SAS-PC, version; SAS Institute, Cary, Caroline du Nord et R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche

RÉSULTATS

Dans le sang [,,,,, -] Ces études ont inclus un total d’enfants avec IFD prouvé / probable Parmi les études qui ont appliqué la PCR dans le cadre du dépistage, les plages suivantes ont été observées: spécificité% -%, sensibilité% -%, PPV% -%, et NPV% -% Lorsque les tests basés sur la PCR ont été utilisés comme outil de diagnostic pendant les épisodes fébriles, on a observé: spécificité% -%, sensibilité% -%, VPP% -% et VAN% -% Notable Dans la seule étude dans laquelle la prophylaxie antimold était appliquée à tous les patients, la VPP de la PCR était de 100% ]. IFDa Possible Exclus Premier auteur Nombre de patients Définition IFD Analysé Prévalence Spécificité,% Sensibilité,% VPP,% VAN,% Spécificité,% Sensibilité,% VPP,% VAN,% Dépistage Badiee Prov / Prob IA – – – — – – Bialek Prov / Prob / Poss IA – – – – Arménien Prov / Prob / Poss IA – – – – Test diagnostique Lin épisodes Fungemia – – – – – – – – El-Mahallawy Prov / Prob IA – – – – – – – – Dendis Prov / Prob IFD – – – – – – – – Cesaro Prov / Prob IA – – – – – – – – Hummel Prov / Prob IA – – – – – – – – Landlinger épisodes Prov / Prob IFD – – – – – – – – Mandhaniya Prov / Prob IA – – – – – – – – Reinwald épisodes Prov / Prob IA – NC – – – NC – – Possible inclus comme IFDa négatif Possible Exclus Premier auteur Nombre de patients Définition IFD Analyse Prévalence Spécificité,% Sensibilité,% PPV,% NPV,% Spécificité,% Sensibilité,% PPV,% NPV,% Criblage Badiee Prov / Prob IA – – – – – – – – Bialek Prov / Prob / Poss IA – – – – Arménien Prov / Prob / Poss IA – – – – Test diagnostique Lin épisodes Fungemia – – – – – – – – El-Mahallawy Prov / Prob IA – – – – – – – – Dendis Prov / Prob IFD – – – – – – – – Cesaro Prov / Prob IA – – – – – – – – Hummel Prov / Prob IA – – – – – – – – Landlinger épisodes Prov / Prob IFD – – – – – – – – Mandhaniya Prov / Prob IA – – – – – – – – Reinwald épisodes Prov / Prob IA – NC – – – NC – Abréviations: IA, aspergillose invasive; IFD, maladie fongique invasive; NC, non calculable; NPV, valeur prédictive négative; Poss, possible; PPV, valeur prédictive positive; Prob, probable; Prov, provena Dans les études où IFD ou IA ont été inclus comme cas et les données n’ont pas été fournies pour permettre le recalcul, les cas possibles n’ont pas pu être inclus comme une analyse de base de contrôle négatif. En outre, les valeurs prédictives ne différaient pas clairement en fonction de l’utilisation dans le cadre du dépistage ou en tant que test de diagnostic au cours de la FN, et les caractéristiques du test ne s’amélioraient pas systématiquement en raison de l’absence d’IFD. Les tableaux – Tableau illustrant la sensibilité et la spécificité regroupées par biomarqueur, stratifiés par milieu clinique Pour GM évalués dans le cadre du dépistage et pour les tests diagnostiques, les études étaient appropriées pour la synthèse basée sur l’utilisation des critères EORTC / MSG, l’utilisation de IFD en tant que cas, et en utilisant des seuils GM appropriés pour la positivité Pour chaque paramètre, les sen la sensibilité et la spécificité pour GM étaient% CI,% -% et%% CI,% -% et%% CI,% -% et%% CI,% -%, respectivement La combinaison des résultats des deux paramètres a démontré une sensibilité groupée de%% CI,% -% et spécificité groupée de%% CI,% -% Tableau Pour BG et pour PCR dans le cadre du criblage, la synthèse n’a pas été possible en raison du faible nombre d’études et d’études appropriées, respectivement Pour les études appropriées évaluant les tests basés sur la PCR comme test de diagnostic, la sensibilité et la spécificité regroupées étaient respectivement%% IC,% -% et%% CI,% -% Tableau Tableau Sensibilité et spécificité regroupées pour les biomarqueurs Galactomannan, β-D -Glucan, et Polymerase Chain Reaction Essais chez les enfants et les adultes Biomarqueurs Pédiatrie Adultes Sensibilité,% Spécificité,% Sensibilité,% Spécificité,% Galactomannan Screening n = – – Test de diagnostic n = – – Total – – – – β-D-gl ucan n = NA NA – – PCR Screening n = NA NA Test diagnostique n = – – Total – – Biomarqueurs Pédiatrie Adultes Sensibilité,% Spécificité,% Sensibilité,% Spécificité,% Galactomannan Screening n = – – Test diagnostique n = – – Total – – – – β-D-glucane n = NA NA – – PCR Screening n = NA NA Test de diagnostic n = – – Total – – Les données sont présentées en pourcentage% intervalle de confianceAbbreviations: NA, trop peu d’études à synthétiser; PCR, réaction en chaîne de la polymérase

DISCUSSION

Rassembler les biomarqueurs de GM, les valeurs prédictives positives et négatives étaient similaires lorsque les patients avec un IFD possible ont été classés comme ne pas avoir IFD ou lorsque les patients avec un éventuel IFD ont été exclues de l’analyse En outre, les valeurs prédictives ne différaient pas clairement selon l’utilisation dans le cadre du dépistage ou du test diagnostique Seule étude répondant aux critères d’inclusion évalués GM dans BAL et aucune évaluation des biomarqueurs fongiques dans la CSFThe grande variabilité dans les propriétés diagnostiques des biomarqueurs fongiques ont peut-être été le résultat de facteurs multiples Premièrement, il y avait une grande hétérogénéité dans les modèles d’étude et les populations étudiées et un nombre considérable d’études incluaient seulement un petit nombre de patients avec IFD prouvé / probable. l’utilisation d’autres outils de diagnostic pour l’IFD tels que le scanner tomographique thoracique ou BAL plus vraisemblablement Par exemple, dans les centres n’utilisant pas systématiquement ces outils, les patients avec IFD vrai seraient moins susceptibles de répondre aux critères de diagnostic pour IFD probable ou prouvé, et donc, un vrai positif Le GM serait classé comme un résultat faussement positif Enfin, la plupart des tests basés sur la PCR testés étaient des tests internes non standardisés qui différaient dans leur méthodologie: source d’échantillon, méthodes d’extraction d’ADN, séquences cibles d’amplification ou amplification. & lt; ans pour les raisons suivantes: Certaines études pédiatriques incluent ou participants entre et des années d’âge, et si nous avions choisi des années comme seuil, ces études auraient été exclues; et l’indexation de Medline et d’Embase inclut un seuil d’âge supérieur des années. Seules les études incluaient des patients âgés de & gt; Les études pédiatriques et adultes ont été comparées, la performance des biomarqueurs semble être similaire Tableau Pour déterminer la valeur d’un test, il est important de Examiner comment les biomarqueurs peuvent être utilisés cliniquement En tant qu’outil diagnostique, un PPV élevé est important, ce qui peut nécessiter des diagnostics supplémentaires, y compris des études d’imagerie ou l’instauration d’un traitement antifongique, alors qu’une valeur NPV élevée est nécessaire pour tous les biomarqueurs évalués. Dans notre étude, les VPP étaient très variables, généralement médiocres et peu susceptibles d’être cliniquement utiles. La seule propriété constamment favorable était une VAN élevée avec du sang GM. Cependant, étant donné que GM peut seulement identifier les espèces Aspergillus mais pas d’autres moisissures, valeur clinique limitée car les cliniciens peuvent ne pas être disposés à suspendre un traitement antifongique en raison du risque d’infections fongiques non dues à Aspergillus. D’un autre côté, il existe des arguments pour soutenir l’utilisation de biomarqueurs Alors que les VPP ne sont pas rassurants et excluent une recommandation pour une utilisation de routine, les limites supérieures des VPP rapportées dans certaines études peuvent suffire à augmenter la probabilité prétest pour certains cliniciens d’envisager de les utiliser Malheureusement, aucune des études n’a systématiquement évalué les biomarqueurs dans le cadre d’un IFD possible. La force de notre revue systématique est l’évaluation complète de toutes les études pédiatriques évaluant GM, BG et PCR pour la détection précoce de l’IFD. Il est important de noter que nous avons présenté des données dans différents contextes cliniques séparément, notamment dans les paramètres de dépistage et de diagnostic, et montré des valeurs prédictives positives et négatives par rapport à chaque étude. Prévalence de l’IFD, c’est-à-dire pré-test, mais nos résultats doivent être interprétés Deuxièmement, les études étaient très hétérogènes, ce qui limite l’interprétation des données regroupées. Deuxièmement, la prophylaxie fongique variait ou n’était pas précisée, ce qui est important puisque les études chez les adultes ont démontré que l’administration de détectent IFD [,,] Enfin, les études montrant une mauvaise performance des biomarqueurs peuvent être plus difficiles à publier, conduisant à une surestimation des performances des biomarqueurs. En conclusion, des PPV pauvres ont été observées pour les tests sanguins GM, BG et PCR. exclure leur application comme outils de dépistage pendant la neutropénie ou les périodes de GVHD et comme outils diagnostiques chez les patients présentant une FN ou des symptômes évocateurs d’IFD Alors que la VAN de GM était élevée, l’incapacité d’un GM négatif à exclure les moisissures non-Aspergillus peut également limiter l’utilité Les travaux futurs pourraient aborder l’utilité de combinaisons de biomarqueurs dans le cancer pédiatrique et la TCSH, et devraient se concentrer sur des scénarios in vivo avec une plus grande probabilité de pré-test d’IFD tels que les enfants avec un IFD possible

Remarques

Remerciements L’aide d’Elizabeth Uleryk, bibliothécaire, aux recherches documentaires et à l’assistance administrative de Sandra Cabral est grandement reconnue. Conflits d’intérêts potentiels L L a reçu des subventions de recherche de Gilead; est un consultant pour Basilea, Gilead, Merck / MSD; Pfizer, Merck et Ausun Biopharma EC est consultant pour Basilea, Gilead, Astellas et Pfizer et a reçu des honoraires de conférence d’Astellas, Gilead, et a reçu des honoraires de conférence d’Astellas, Gilead, Merck / MSD et Pfizer. et Pfizer AHG ont reçu des subventions de Gilead, Merck, Sharp & amp; Dohme et Pfizer; est un consultant pour Amplyx, Astellas, Basilea, Gilead, Merck, Sharp & amp; Dohme et Schering-Plough; et servi au bureau des conférenciers d’Astellas, Basilea, Gilead, Merck, Sharp & amp; Dohme, Pfizer, Schering-Plough et Zeneus / Cephalon WJS est consultant pour Amplyx, Astellas, Cidara et Merck TEZ a reçu un financement de recherche de Merck et Cubist et est consultant pour Merck, Pfizer, Astellas Pharma et Cubist. Tous les autres auteurs ne signale aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués