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Galactomannane et thérapie antifongique préventive basée sur la tomodensitométrie chez des patients neutropéniques à haut risque d’infection fongique invasive: une étude prospective de faisabilité

Contexte La thérapie antifongique empirique est le traitement standard de la fièvre neutropénique résistante aux antibiotiques persistante ou récurrente. Cependant, un traitement excessif entraînant une toxicité accrue et un coût lié au traitement constitue une lacune majeure de cette thérapie. Nous avons évalué la faisabilité d’une approche préemptive. de tests de diagnostic non invasifs et sensibles pour des patients neutropéniques à haut risque consécutifs ayant reçu une prophylaxie au fluconazole en évitant un traitement empiriqueMéthodes Un total d’épisodes de traitement pour les personnes à risque d’infection fongique invasive IFI a été testé pour la présence de galactomannane avec immunoessai Une évaluation diagnostique incluant tomographie thoracique par TDM thoracique et bronchoscopie avec lavage a été réalisée sur la base de critères cliniques, radiologiques et microbiologiques bien définis. Seuls les patients séropositifs et les patients avec un résultat positif au test microbiologique et le radiol support résultats cliniques reçus amphotéricine liposomale BRésultats Fièvre neutropénique développée au cours des épisodes, dont au moins épisodes% satisfaisant les critères existants pour la thérapie antifongique empirique Cependant, notre approche préemptive basée sur le protocole réduit le taux d’utilisation antifongique de ces épisodes de% à% a% ont conduit à l’initiation précoce d’un traitement antifongique dans les épisodes% qui n’étaient cliniquement pas suspectés d’être des IFI Aucun cas non détecté d’aspergillose invasive n’a été identifié; On a diagnostiqué un cas de zygomycose percée par des techniques de culture conventionnelles et traité avec succès gériatrique. Avec une approche préemptive, le taux de survie à la semaine chez les patients atteints d’IFI était de% en cas d’aspergillose invasive. La HRCT a réduit l’exposition à des médicaments coûteux et potentiellement toxiques et a offert un contrôle antifongique efficace, mais n’a pas permis de détecter les IFI non-Aspergillus.

Infections fongiques invasives Les IFI sont des causes majeures de morbidité et de mortalité chez les patients neutropéniques qui reçoivent une chimiothérapie pour hémopathie maligne ou qui subissent une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Chez les patients IFI ayant reçu une prophylaxie au fluconazole, les moisissures – en particulier les Aspergillus – sont devenues pathogènes fongiques probables Malheureusement, le diagnostic précoce reste un défi, compte tenu de la faible sensibilité des techniques de culture microbiologique et de la faible spécificité des outils radiologiques standard, notamment chez les patients neutropéniques . Les traitements antifongiques empiriques sont considérés comme une pratique courante chez les patients neutropéniques dont la fièvre persiste ou réapparaît alors qu’ils reçoivent des antibiotiques à large spectre et qui a été approuvée à plusieurs reprises par consensus . assurer que les patients avec possible Les IFI reçoivent un traitement précoce au cours de la maladie, car l’initiation précoce du traitement semble améliorer le taux de survie En conséquence, jusqu’à% -% de la population neutropénique à haut risque peut recevoir un traitement antifongique empirique, alors que L’incidence réelle des IFI semble être de% -% Le surtraitement, ainsi que l’effet négatif de retarder le traitement jusqu’à ce que la maladie soit prouvée, pourraient être surmontés par une approche préemptive Une telle stratégie cible la population dans laquelle il existe suffisamment d’agents pathogènes. mais aucune maladie symptomatique manifeste Le progrès pourrait provenir de l’incorporation de techniques microbiologiques non-culture, y compris le dépistage de Aspergillus galactomannan circulant avec un EIA et l’utilisation précoce du scanner thoracique à haute résolution HRCT Les deux outils ont une haute précision diagnostique dans neutropénique adultes Le but de notre étude prospective était d’évaluer la faisabilité d’une stratégie préventive combinée EIA / HRCT tout en évitant administration d’un traitement antifongique empirique chez des patients atteints de cancer et de neutropénie prolongée

Matériaux et méthodes

Population étudiée De janvier à janvier, les patients adultes consécutifs vieillissent, & gt; Les patients admis à l’unité de leucémie et de transplantation du CHU de Louvain en Belgique ont été inclus dans l’étude. Les patients étaient admissibles à l’étude s’ils avaient reçu une chimiothérapie pour leucémie aiguë ou syndrome myélodysplasique avec un nombre absolu de neutrophiles attendu de & lt; Les patients ayant eu une anémie aplastique ou ayant subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques autologues ou non myéloablatives ont été exclus. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de l’hôpital; Les patients ont été hospitalisés dans des chambres individuelles avec des filtres à particules à haute efficacité depuis le début du traitement jusqu’à la récupération des neutrophiles. Nombre absolu de neutrophiles, ⩾ × cellules / L Prophylaxie antimicrobienne: fluconazole mg par jour et lévofloxacine mg par jour ont été étudiés pour le développement de fièvre une température de & gt; ° C enregistrée deux fois ou & ggr; C enregistrée une fois et pour la présence de signes et symptômes de cultures IFI Surveillance pour la croissance bactérienne et fongique des échantillons de selles et d’urine et des lavages oraux hebdomadaire; des radiographies thoraciques standard ont été obtenues à l’admission à l’hôpital et une à deux fois par semaine avec une machine portative dans la chambre. La fièvre neutropénique a été traitée avec des antibiotiques à large spectre, céfépime ou méropénem, ​​conformément aux directives publiées. Une série d’hémocultures a été effectuée quotidiennement chez les patients ayant reçu des stéroïdes, indépendamment de la présence de fièvre. La vancomycine a été ajoutée au schéma thérapeutique chez les patients ayant été colonisés par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Les métronidazoles ont été ajoutés en cas de gingivite nécrosante, d’abcès périanal ou de septicémie intra-abdominale si la glycémie neutropénique persistante n’était pas une indication de l’utilisation de glycopeptides. n’a pas été traité avec le méropénème Plus que l’épisode de traitement c Une fois l’IFI diagnostiqué, les patients n’étaient plus éligibles pour une inclusion ultérieure jusqu’à la résolution complète de l’infection. Les conclusions qui ont déclenché une évaluation diagnostique des IFI étaient les suivantes: fièvre neutropénique réfractaire aux jours de traitement antibiotique à large spectre ou fièvre inexpliquée réapparaissant après au moins h de défervescence alors que le patient était encore neutropénique et recevait toujours des antibiotiques, des signes cliniques et / ou des symptômes évocateurs d’IFI, l’apparition d’un nouvel infiltrat pulmonaire alors que le patient recevait un traitement antibiotique ou stéroïdien à large spectre, isolement de moisissures ou démonstration d’hyphes dans des échantillons respiratoires, et deux dosages consécutifs de galactomannane EIA avec un indice de densité optique de ⩾ figure L’évaluation diagnostique comprenait: HRCT avec ou sans sinus CT dans h après demande, conformément à un protocole décrit précédemment ; bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire chez des patients sans hypoxémie sévère Des échantillons de lavage bronchoalvéolaire ont été soumis à un examen microscopique et à une culture de bactéries, champignons, mycobactéries et espèces de Legionella Cytomegalovirus, herpes simplex virus, varicelle zona, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci, Mycoplasma pneumoniae, et Chlamydia pneumoniae ont été détectés par PCR. Des biopsies endobronchiques n’ont pas été réalisées chez des patients présentant une cytopénie. D’autres procédures diagnostiques ont pu être effectuées lorsque cliniquement indiqué

Figure Vue largeDownload slideAlgorithme de diagnostic et de traitement de l’étude Les flèches fines représentent l’organigramme diagnostique utilisé pour évaluer la présence ou l’absence d’une maladie fongique chez les patients à haut risque. L’algorithme de traitement est représenté par des flèches pointillées: seuls les patients séropositifs avec des dosages consécutifs de galactomannane GM EIA avec une densité optique [DO] de ⩾ ou des patients avec des résultats de tests microbiologiques positifs culture ou microscopie ainsi que des résultats radiologiques de soutien reçus traitement antifongique BAL, lavage broncho-alvéolaire; , présent; -, absent; ±, avec ou sansFigure Vue largeDownload slideAlgorithme de diagnostic et de traitement de l’étude Les flèches fines représentent l’organigramme diagnostique utilisé pour évaluer la présence ou l’absence de maladie fongique chez les patients à haut risque L’algorithme de traitement est indiqué par des flèches foncées: seulement séropositif patients, c.-à-d., ceux ayant des dosages de galactomannane GM EIA avec une densité optique [DO] de ⩾ ou des patients avec des résultats de tests microbiologiques positifs culture ou microscopie ainsi que des résultats radiologiques de soutien reçus traitement antifongique BAL, lavage bronchoalvéolaire; , présent; -, absent; ±, avec ou sans Autopsie a été poursuivie pour tous les décès Les échantillons ont été colorés avec de l’acide périodique-Schiff ou Gomori-méthénamine argent tacheGalactomannan EIA Six millilitres de sang ont été recueillis quotidiennement dans des tubes contenant EDTA jusqu’à la résolution de neutropénie ou, en cas d’aspergillose invasive, jusqu’à la fin de l’hospitalisation ou du décès Les échantillons ont été conservés à-° C et analysés trois fois par semaine avec l’EIA de Platelia Aspergillus; Bio-Rad Laboratories par des techniciens qui n’étaient pas au courant de l’état clinique du patient Le traitement de l’échantillon et les mesures de densité optique ont été réalisés avec un analyseur semi-automatique Behring ELISA III; Dade Behring, conformément aux recommandations du fabricant Tous les réactifs ont été achetés chez Bio-Rad Laboratories Des contrôles positifs, négatifs et à seuil ont été inclus dans chaque analyse Les résultats ont été enregistrés en tant qu’indice relatif à la densité optique de l’échantillon de contrôle obtenu dans la même série Un indice de ⩾ a été considéré comme un résultat positif s’il a été confirmé avec un échantillon subséquent Après analyse, les résultats ont été immédiatement communiqués aux cliniciens par fax Algorithme de traitement Seulement les patients avec ass dosages EIA consécutifs avec un indice de ⩾ des résultats cliniques et radiologiques ou avec des résultats de tomodensitométrie évocateurs d’une IFI confirmés par une culture ou une évaluation microscopique positive pour les moisissures reçues amphotéricine B liposomale mg / kg iv En l’absence des critères précités, signes et / ou symptômes évocateurs, persistants ou récidivants la fièvre neutropénique, et de nouveaux infiltrats pulmonaires ne sont pas des indications pour un traitement antifongique. étaient réfractaires à au moins des jours de traitement primaire, progression clinique, radiologique et sérologique ou intolérants à l’amphotéricine B liposomale en raison de la néphrotoxicité ou d’effets secondaires liés à la perfusion, pouvaient être remplacés par d’autres antifongiques homologuésAnalyse L’objectif principal de ce pilote non randomisé étude consistait à évaluer la faisabilité d’une approche préemptive, par opposition à une stratégie empirique axée sur la fièvre – combien de patients avec IFI recevraient un diagnostic erroné et combien recevraient un traitement avec l’utilisation de cet algorithme préemptif spécifique, par rapport à Les épisodes ont été classés sur la base des critères de consensus de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycose en utilisant un indice EIA de Réponses chez les patients ayant une IFI prouvée et probable. ont été évalués sur la base de critères publiés Statistiques descriptives Les variables continues sont résumées en tant que moyennes ± écarts-types

Résultats

Les caractéristiques démographiques et cliniques de base sont présentées dans le tableau Tous les épisodes impliquaient des patients présentant plusieurs facteurs de risque d’IFI en plus d’une neutropénie prolongée, tels que l’utilisation de stéroïdes, l’âge avancé, l’utilisation prolongée d’antibiotiques à large spectre, la réception de cytarabine à haute dose, et la malignité incontrôlée

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec les épisodes de l’étudeTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec les épisodes de l’étudeClassification des épisodes d’étude Fièvre neutropénique développé en épisodes% chiffre Après l’administration d’antibiotiques à large spectre, les patients défervent en quelques jours temps de défervescence, ± jours dans les épisodes, alors que la fièvre a persisté pour & gt; jours signifie temps de défervescence, ± jours; intervalle, – jours dans les épisodes évaluables restants de fièvre d’origine inconnue, cas de bactériémie avec éradication microbiologique documentée, et cas d’infection documentée cliniquement Dans l’ensemble, les épisodes étaient considérés comme non précieux en raison de causes confondantes de fièvre, à savoir l’épisode L’antibiothérapie était également commencée pour les épisodes non fébriles dus à une bactériémie survenue pendant la corticothérapie ou en raison d’une infection préexistante. Dans ces derniers épisodes, l’étiologie de la fièvre est restée inexpliquée ou a été attribuée à une cas d’infection par le sang, Candida glabrata résistant au fluconazole, cas; Espèces de Staphylococcus, cas; Espèces d’Enterococcus, cas; et bactériémie polymicrobienne, cas Rétrospectivement, au moins épisodes% critères satisfaits pour traitement antifongique empirique

Figure View largeTélécharger la lameClassification des épisodes d’étude et aspergillose invasive IA Bien qu’au moins des épisodes neutropéniques fébriles, les patients qualifiés pour des épisodes antifongiques empiriques classiques de fièvre persistante et des épisodes de fièvre récurrente inexpliquée, seuls les patients recevaient des antifongiques En outre, les épisodes non suspectés cliniquement de maladie fongique invasive pourraient être classés comme aspergillose invasive sur la base des critères du groupe d’étude Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycose et traités avec des antifongiquesFigure Voir grandDownload slideClassification des épisodes d’étude et aspergillose invasive IA Bien que dans au moins des épisodes neutropéniques fébriles, les patients se sont qualifiés pour des épisodes antifongiques empiriques classiques de fièvre persistante et des épisodes de fièvre récurrente inexpliquée, dans seulement ces épisodes, les patients ont reçu des antifongiques. Des épisodes non suspectés cliniquement de maladie fongique invasive pourraient être classés comme aspergillose invasive selon les critères du groupe d’étude européen sur la recherche et le traitement du cancer / mycose et traités avec des antifongiques. Approche préventive Nous avons analysé des échantillons de sérum ± échantillons par épisode ; gamme, – échantillons par épisode et épisodes séropositifs identifiés% échantillons; moyenne, ± échantillons; gamme, – échantillons Des seuils d’indice de densité optique plus élevés de ⩾, ⩾ ou ⩾ ont été identifiés, et de ces épisodes, respectivement conformément aux critères du groupe d’étude de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / mycose. ou aspergillose invasive probable; leur distribution, par rapport à la classification des épisodes de l’étude, est détaillée dans la figure Dans les épisodes de groupes neutropéniques fébriles, seuls les épisodes ont été traités de manière préventive, bien qu’au moins les épisodes soient qualifiés pour une thérapie antifongique empirique; ceci représente une réduction de l’utilisation des antifongiques d’une différence estimée de% à%,%; % CI,% -% En outre, des épisodes non fébriles ou des épisodes fébriles avec des explications alternatives ont reçu un traitement préventif sur la base de la séropositivité. Les résultats EIA du galactomannane positif ont été les principaux déclencheurs d’une évaluation plus poussée dans les cas suivants: suivi CT semaine plus tard épisodes La fièvre persistante était le principal déclencheur dans les épisodes restants; Bien que la TDM initiale n’était pas révélatrice, la tomodensitométrie de suivi a révélé un signe de halo classique. Des signes cliniques et / ou des symptômes évocateurs, un nouvel infiltrat pulmonaire ou l’isolement de moisissures provenant d’échantillons respiratoires n’ont jamais déclenché une exploration diagnostique plus approfondie. Les résultats et la présence d’anomalies suggestives sur la TDM n’ont pas pu être étudiés, car l’antigénémie a déclenché l’exécution des caractéristiques du CT. Les résultats sont listés dans le tableau. Par protocole, tous les patients ayant présenté ces épisodes ont reçu un traitement antifongique. traité pour une médiane de la gamme de jours, – jours; des cas d’aspergillose invasive probable ont été traités pendant une durée médiane de plusieurs jours, – jours Tous les patients survivants ont reçu un traitement d’entretien par voie orale avec des azoles avec une activité contre les moisissures

DiapositiveDétails des épisodes de traitement pour les personnes qui risquaient de contracter une infection fongique invasive et qui avaient obtenu des résultats positifs à l’EIETable View largeTableau de donnéesDonnées sur les épisodes de traitement pour les personnes risquant de contracter une infection fongique invasive et ayant obtenu des résultats positifs ; moyenne, ± échantillons par épisode; gamme, – les échantillons par épisode forment le groupe séronégatif; échantillons% avaient des indices de densité optique de ⩾, mais les résultats n’ont pas été confirmés avec un échantillon subséquent Quatorze épisodes séronégatifs% ont été classés comme une infection fongique possible; la culture et l’examen microscopique des échantillons de lavage broncho-alvéolaire de ces cas ont donné des épisodes de Pseudomonas aeruginosa, un épisode de S aureus résistant à la méthicilline, ou aucun pathogène causal, y compris un épisode de staphylocoques coagulase-négatif Aucun de ces épisodes n’a été traité avec des antifongiques. Cependant, des cas de C glabrata fungemia ont été détectés par des techniques conventionnelles d’hémoculture et ont été traités avec succès avec de la caspofungine. En outre, un patient a été diagnostiqué comme étant un cas d’aspergillose invasive prouvée ou probable. avec une leucémie réfractaire qui a développé une hémorragie cérébrale soudaine sans fièvre ou toute autre constatation clinique évocatrice d’IFI avérée avoir zygomycose disséminée à l’autopsie Ainsi,% des cas d’IFI sont restés non diagnostiqués antemortem, et les patients affectés n’ont pas reçu de thérapie adéquateSurvival et auto Le taux de mortalité global était de% des patients Sept décès étaient survenus chez des patients ayant des résultats positifs à l’EIE Bien que l’autopsie ait démontré l’invasion tissulaire des hyphes, l’aspergillose invasive était considérée comme la principale cause de décès chez les patients. La leucémie réfractaire, la toxoplasmose disséminée, la cytomégalovirose et l’insuffisance de greffe compliquée par des surinfections bactériennes ont été les principales causes de décès. Ces autopsies ont montré que ces derniers avaient des nodules pulmonaires nécrosés sans angio-invasion. avait une réponse sérologique favorable après traitement antifongique Aucun de ces patients ne présentait de signes de dissémination extrapulmonaire à l’autopsie. Le seul cas probable mortel a montré une réponse sérologique favorable, mais le patient est décédé d’une leucémie réfractaire; Neuf patients du groupe EIA négatif sont décédés. Les causes de décès prouvées à l’autopsie ont été attribuées à une aggravation de la maladie sous-jacente ou à d’autres complications nosocomiales. En dehors du cas de zygomycose, aucun cas d’IFI non détecté n’a été détecté. le taux de survie était de% pour les patients avec IFI et% pour les patients avec aspergillose invasive il était% pour les patients avec rémission complète de leur maladie sous-jacente ou maladie résiduelle vs% pour les patients avec maladie réfractaire Globalement, la séronégativité a été atteinte en% des épisodes d’aspergillose invasive table

Discussion

n ont été décevants dans les populations étudiées hétérogènes , les performances des tests et la reproductibilité ont été excellentes chez les patients neutropéniques adultes avec une probabilité pré-test élevée et ont été suffisamment robustes pour déterminer qui devrait recevoir un traitement préventif La valeur prédictive négative de l’EIA nous a permis de déterminer si un traitement antifongique pouvait être interrompu chez les patients atteints de fièvre neutropénique réfractaire sans autres signes d’IFI. Étant donné l’issue presque fatale de l’aspergillose invasive non traitée , il semble peu probable que qui étaient vraiment infectés par l’espèce Aspergillus, une hypothèse soutenue par l’absence de cas non diagnostiqués à l’autopsie. En outre, des résultats positifs ont souvent été enregistrés avant le développement de la fièvre, qui est le déclencheur de la thérapie antifongique empirique. soupçonné d’être une aspergillose invasive en raison de l’absence de fièvre ou de la présence de confoundine Les facteurs g ont été détectés précocement par des résultats positifs d’EIENous réalisons que l’impact clinique et pharmaco-économique exact d’une stratégie préventive ne peut être évalué que dans une évaluation prospective randomisée dans laquelle elle est comparée à une approche empirique. Les études indiquent que les niveaux de galactomannanémie sont étroitement corrélés avec la charge fongique et l’issue de la thérapie Lorsque l’amphotéricine B liposomale est un facteur important dans la recherche d’une séronégativité dans près de% des épisodes neutropéniques compliqués d’aspergillose invasive. Le taux de survie en% du sous-groupe «maladie réfractaire» souligne une fois de plus l’importance pronostique de l’état de la maladie sous-jacente et de la réponse immunitaire. reconstitution Trois observa Premièrement, plusieurs facteurs qui interfèrent avec la performance ont été identifiés, y compris l’utilisation prophylactique d’azoles moisissures, la réception d’un traitement antifongique empirique et l’utilisation de pipéracilline-tazobactam Bien qu’aucun d’entre eux Deuxièmement, nous avons utilisé comme seuil d’indexation pour la positivité de l’EIE, comme cela a été récemment accepté par la Food and Drug Administration des États-Unis , mais nous avons exigé au moins des résultats positifs consécutifs. Avant tout, les épisodes les plus probables restaient séropositifs à des seuils plus élevés, plus conventionnels, et tous les cas pulmonaires probables étaient appuyés par des résultats de tomodensitométrie évocateurs. Nous présumons donc que, dans certains cas, l’apparition d’antigénémie de haut empêché par l’institution précoce de la thérapie antifongique; une observation similaire de l’expression supprimée de l’antigénémie a été rapportée chez des patients traités de manière empirique Troisièmement, le rapport antigène chez les patients atteints d’aspergillose invasive augmentait habituellement de négatif & lt; à clairement positif & gt; au cours de ou jours; ainsi, l’échantillonnage deux fois ou trois fois par semaine semble être assez fréquent et réduirait considérablement le coût de notre stratégie préemptive . La spécificité des espèces d’Aspergillus dans notre algorithme peut empêcher les cliniciens de se concentrer sur le traitement préventif . fungemia percée ont été détectés par des méthodes conventionnelles, avant même que le critère de déclenchement de la fièvre récurrente inexpliquée a été atteint Malheureusement, le cas mortel de zygomycose est resté non traité; Cependant, étant donné l’absence de fièvre, même une approche empirique n’aurait pas sauvé ce patient particulier. Par conséquent, nous pensons qu’une stratégie préventive qui cible l’aspergillose invasive est faisable et sûre et évite la nécessité d’un traitement antifongique empirique chez les patients neutropéniques à haut risque. À noter que l’algorithme ne peut être étendu aux populations à risque non neutropéniques de personnes présentant souvent une épidémiologie fongique différente – en particulier, des receveurs de transplantation d’organes solides et des receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques traités pour Pour ces dernières catégories, l’utilisation de tests panfongiques tels que la PCR et la détection des β-glucanes peut être plus appropriée En résumé, l’abandon du traitement antifongique empirique pour une approche préemptive a épargné aux patients une exposition coûteuse et potentiellement toxique. médicaments Alternativement, l’algorithme de traitement offre un contrôle antifongique efficace L’essai randomisé comparant les résultats et le rapport coût-efficacité de la thérapie empirique axée sur la fièvre par rapport à une approche préemptive basée sur l’EIE ou la tomodensitométrie peut être difficile à identifier pour les cas d’aspergillose invasive. être en ordre

Remerciements

Nous remercions Nicole Pieters, Katrijn Overloop et Miet Van Vlerken, pour avoir effectué des tests sérologiques Aspergillus. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit