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Gamma-glutamyltransférases: exploration de la complexité d’une famille d’enzymes multifonctionnelles

Gamma-glutamyltransférase (γ -GT; EC 2.3.2.2) est la seule activité enzymatique capable de cliver la liaison gamma-glutamyle présente dans la structure du glutathion (GSH), le tripeptide antioxydant bien connu, et est présente sur la face externe des membranes plasmiques de pratiquement toutes les cellules de mammifères suhagrasildenafil.com. γ -GT – le clivage médié est la première étape de la dégradation du GSH extracellulaire, qui procède par l’action des dipeptidases et rend ainsi les aminoacides précurseurs (la cystéine en premier lieu) disponibles pour la recapture et la réutilisation par le cellule pour la resynthèse du GSH. D’autre part, γ -GT est également responsable du traitement d’autres substrats, y compris le GSH dans leur structure, tels que les médiateurs inflammatoires majeurs leucotriène C4 (LTC4) et S-nitroso-glutathion (GSNO), ainsi que les adduits du GSH avec des xénobiotiques et des métabolites formés par l’action des glutathion-S-transférases. En raison de son rôle critique dans le réapprovisionnement en GSH cellulaire, le #TG a longtemps été considéré comme une partie seulement des défenses antioxydantes cellulaires. Cependant, les effets prooxydants de γ -GT ont également été documentés (Dominici et al., 2005), et la signification de cette activité enzymatique dans la physiologie cellulaire et la médecine s’est considérablement élargie en tant que rôle central dans la modulation des équilibres redox globaux. la cellule est devenue de plus en plus claire. Dans leur livre “ Gamma-Glutamyl Transpeptidases: Structure et Fonction ” (Castellano et Merlino, 2013), les auteurs fournissent une couverture complète de la connaissance de l’état de l’art sur de nombreux aspects pertinents de la question. Après une brève introduction générale, le chapitre 2 fournit un aperçu à jour de la structure complexe du gène γ -GT, ainsi que de l’expression, de l’induction et de la distribution de l’enzyme dans les tissus des mammifères. Les chapitres suivants concernent les corrélats structure-fonction et commencent par une section intéressante sur l’autotraitement de l’enzyme &#x0201c, ” c’est à dire., le processus par lequel le précurseur traduit en un seul polypeptide exerce un clivage protéolytique sur sa propre structure, produisant ainsi une grande et une petite sous-unités qui s’assemblent ensuite pour donner le dimère enzymatique mature. . À ce jour, la caractérisation structurelle de l’humain a été entravée par sa structure fortement glycosylée, ainsi que par son association avec les membranes cellulaires, et la plupart des connaissances concernant la structure enzymatique proviennent en effet des recherches sur les bactéries. Le texte analyse en détail les caractéristiques du site actif enzymatique et les facteurs affectant l’affinité de liaison du substrat, le mécanisme réactionnel et ses étapes, les mécanismes d’inhibition enzymatique par plusieurs composés distincts, les tests disponibles pour mesurer l’activité enzymatique, les caractéristiques biochimiques de la protéine enzymatique Cette partie constitue le noyau du livre, dans lequel les auteurs capitalisent directement les compétences développées dans leur propre laboratoire. Néanmoins, le texte manque forcément d’un aspect important de la question, c’est-à-dire la caractérisation récemment publiée de complexes macromoléculaires portant γ -GT dans des fluides biologiques. En fait, il a été documenté que les associés de γ -GT dans le plasma avec des transporteurs macromoléculaires ayant différents poids moléculaires, densités et charges, et récemment quatre fractions γ -GT distinctes ont été identifiées (Franzini et al., 2013). Une première caractérisation a montré que “ b-GGT ” La fraction est constituée de microvésicules membranaires ressemblant à des exosomes (Fornaciari et al., 2014). Des aperçus supplémentaires de la structure cristalline à haute résolution hGT1 ont également été récemment rapportés (West et al., 2013), soulignant les différences spécifiques entre les architectures bactériennes et humaines. Une meilleure connaissance de la structure de -GT aidera sans doute à clarifier ses interactions. avec des porteurs et d’améliorer sa valeur clinique et sa spécificité en tant que biomarqueur de la maladie. Le chapitre 5 (“ γ -GT dans Bioclinical ”) fournit en effet un aperçu des rôles physiopathologiques joués par γ -GT dans la pathologie humaine. En médecine clinique, les taux plasmatiques de GT sont considérés comme un indice bien établi et sensible de la maladie hépato-biliaire et de l’abus d’alcool, mais au cours de la dernière décennie, l’implication de γ -GT dans d’autres maladies importantes a également été documenté. Une série d’études prospectives à grande échelle ont montré que les valeurs de plasma sont des prédicteurs indépendants de la mortalité cardiovasculaire, de l’accident vasculaire cérébral, du syndrome métabolique et du diabète, ce qui semble confirmer l’implication de γ -GT dans les mécanismes de la flogose et les dommages cellulaires. L’expression de γ -GT pendant la progression du cancer est un facteur de résistance aux médicaments des cellules cancéreuses, par exemple, au cisplatine. Cette partie est cependant une section moins intéressante du livre, puisque les mêmes sujets ont déjà été discutés en détail par d’autres (Pompella et al., 2007; Corti et al., 2010). Le dernier chapitre 6 comprend un aperçu précis et convaincant les applications biotechnologiques et biomédicales de γ -GT, en exploitant la capacité unique de cette enzyme à cliver la liaison gamma-glutamyle. Pour cette raison, par exemple, l’addition d’un groupe gamma-glutamyle à une molécule de médicament peut le rendre inactif jusqu’au moment où le résidu est clivé par γ -GT. Les exemples décrits comprennent la synthèse du gamma-D-glutamyl-L-tryptophane (un composé utilisé pour le traitement de la tuberculose) et des dérivés de phénylhydrazine, présentant des propriétés antioxydantes et immunostimulantes. L’utilisation de γ -GT de Bacillus subtilis &#x02014, qui peut agir comme céphalosporine acylase dans la production de céphalosporines, et l’utilisation possible de γ -GT dans la production de théanine sont également discutées. Les auteurs ont peut-être aussi cité le développement récent de l’acide 4- (N- (S-glutathionylacétyl) amino) phénylarsineux (GSAO), un pro-médicament à base de trioxyde d’arsenic à base de GSH, sélectivement activé par &#x003b3 ; -GT exprimé par les cellules cancéreuses et exerce un effet anti-angiogénique remarquable (Dilda et al., 2008). En résumé, le livre de Castellano et Merlino couvre un spectre complet de sujets pertinents en ce qui concerne la biochimie, la physiopathologie et la biotechnologie. Ce texte concis, intégré par une combinaison de tableaux, de figures et de graphiques complets et utiles, rendant compte des informations essentielles de manière claire et détaillée, peut constituer une précieuse introduction à γ -GT, un processus complexe et en développement rapide. domaine d’intérêt pour un large lectorat de biochimistes, biologistes et cliniciens.