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Impact de la chimiothérapie antiblastique concomitante et du traitement antirétroviral hautement actif sur la virémie VIH virale du virus de l’immunodéficience humaine et le génotypage chez les patients infectés par le VIH atteints d’un lymphome non hodgk

Nous avons évalué la réplication et les profils de résistance des souches de VIH infectées par le VIH avec un lymphome non hodgkinien qui recevaient une chimiothérapie. Un traitement antirétroviral hautement actif a été évalué chez des patients atteints du VIH et de la LNH. ont été traités avec un schéma chimiothérapeutique cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone et HAART et la réponse virologique chez les patients infectés par le VIH avec LNH positif aux cellules CD traités par rituximab et cyclophosphamide-doxorubine-étoposide. Un génotype et des analyses de phénotypes virtuels ont démontré que, lors de l’administration CT, de nouvelles mutations pouvaient survenir, mais il n’y avait pas de changements significatifs dans les profils de résistance préexistants. Nos données montrent que la thérapie combinée de CT et HAART est faisable et que la réponse virologique peut être maintenue dans la majorité des patients recevant ce traitement

Bien qu’il ait été récemment rapporté que HAART améliore le taux de survie chez les patients infectés par le VIH avec lymphome non hodgkinien LNH , le pronostic pour ces patients est encore plus faible que celui observé chez les patients séronégatifs atteints de lymphomes similaires Il est bien connu que la chimiothérapie CT réduit le nombre de cellules CD et CD chez les patients séronégatifs atteints de cancer Dans l’ère pré-HAART, notre groupe a montré que la polychimiothérapie, qui comprend des schémas tels que cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone CHOP Récemment, les effets d’une combinaison de CT plus HAART sur les paramètres immunitaires ont été étudiés, et il a été rapporté que le nombre de cellules CD diminue% pendant TDM Parmi les patients infectés par le VIH et le LNH traités par CHOP et HAART, l’incidence de la myélosuppression et de la neurotoxicité autonome était plus élevée que chez les patients ayant reçu CHOP seul Cependant, le traitement combiné est faisable et tolérable, n’est associé à aucune toxicité menaçant le pronostic vital, et a une réponse similaire et des taux de survie sans maladie Antinori et al ont traité des patients séropositifs récemment diagnostiqués de LNH avec divers schémas CT et HAART Ils ont démontré que l’utilisation efficace de la réduction HAART de la charge plasmatique d’ARN du VIH de & gt; Une analyse multivariée a révélé des facteurs pronostiques indépendants pour une survie plus longue: une réponse complète à la TDM, une réponse immunitaire à la multithérapie antirétrovirale et l’utilisation d’un taux de survie plus élevé. dose de CT Ces données suggèrent qu’un contrôle optimal de l’infection VIH sous-jacente doit faire partie intégrante du traitement du LNH associé au SIDA. Cependant, l’effet de la CT sur la charge VIH est un sujet de discussion. l’apparition de la résistance virale Le but de cette étude était d’étudier l’impact de la TDM sur la charge et la résistance du VIH chez les patients infectés par le VIH et le LNH qui ont reçu un traitement antirétroviral concomitant.

Patients et méthodes

Patients Des patients infectés par le VIH avec un LNH systémique, intermédiaire ou de haut grade ayant reçu un diagnostic de LNH et ayant été traités à Aviano Cancer Center Aviano, Italie, ont été inclus dans une étude visant à évaluer la réplication du VIH et les profils de résistance. et HAART De janvier à juin, les patients infectés par le VIH et atteints du LNH ont été traités par un schéma de cyclophosphamide CHOP, mg / m iv, le jour; doxorubicine, mg / m iv, le jour; vincristine, mg / m iv, le jour; et prednisone, mg po, les jours -, pour un total de – cycles de CHOP tous les jours plus HAARTDe juin à l’heure où nous écrivons, les patients atteints de LNH positif aux cellules CD ont été traités avec le schéma thérapeutique suivant: rituximab anti-CD monoclonal anticorps, mg / m iv plus cyclophosphamide-doxorubicine-étoposide CDE; cyclophosphamide, mg / m / jour; doxorubicine, mg / m / jour; et étoposide, mg / m / jour, infusion continue jour après jour pendant ⩽ cycles Le facteur stimulant les colonies de granulocytes a été administré en prophylaxie primaire μg / kg / jour les jours – de chaque cycle CT Les schémas antirétroviraux ont été sélectionnés sur la base de chaque antécédents thérapeutiques Patients éligibles Les patients étaient considérés éligibles pour la détermination de la charge VIH et l’analyse de profil de résistance s’ils avaient reçu au moins des cycles de TC plus HAART. Les patients étaient considérés comme naïfs au HAART s’ils n’avaient pas reçu de trithérapie comprenant inhibiteur de protéase IP ou non nucléosides. inhibiteurs de la transcriptase semaines avant l’initiation du CT Critères d’échec virologique VIH L’échec virologique a été défini comme suit: une diminution de ⩽ log copies / mL dans la charge initiale de VIH chez les patients naïfs à HAART au début de la TDM; une augmentation de ⩾ log copies / mL dans la charge initiale chez les patients ayant reçu un HAART avant le début de la TDM, c.-à-d. une augmentation de ⩾ log copies / mL dans la charge de nadir atteinte pendant la réception du traitement avec CT plus HAART; une charge positive de VIH à savoir, & gt; copies / mL si les niveaux de base ou de nadir étaient négatifs, c.-à-d., & lt; Les patients qui ne répondaient pas au traitement anti-VIH, alors que les patients qui ne répondaient pas à ces critères étaient appelés «répondeurs», c’est-à-dire les patients ayant répondu au traitement anti-VIH. a été réalisée par la version d’essai d’ADN-b du VIH-ARN Quantiplex; Bayer à l’inclusion, le début de chaque cycle CT, et un mois après la fin du génotypage du génotype VIH du CTHIV a été réalisé pour les patients avec une charge de VIH de & gt; Pour les patients recrutés avant novembre, le test a été réalisé rétrospectivement lorsque les échantillons étaient disponibles. La région pol VIH a été séquencée avec le système de génotypage du VIH ViroSeq, version PE. Biosystems La séquence ajustée a ensuite été analysée en ligne par le programme VIH-SEQ de Stanford mis à jour en juin et soumise électroniquement à Virco pour la version d’analyse de VircoNET. Évaluation statistique L’analyse des données a été réalisée selon le schéma CT pour les sous-groupes de patients du même sexe et répartition selon l’âge Les caractéristiques initiales des patients et les différences dans les résultats pertinents ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher et le test de l’échantillon de Wilcoxon. La corrélation entre différentes variables a été calculée avec le coefficient de corrélation de Spearman.

Résultats

Analyse de charge VIH

CHOP plus groupe HAART Trente-cinq patients ont été inclus dans l’étude Dix-neuf% des patients, dont des hommes, ont été jugés évaluables pour l’analyse virologique et de résistance-modèle des patients évaluables, naïfs à HAART, et naïfs à la thérapie antirétrovirale. recevaient une multithérapie à l’initiation de la tomodensitométrie, et avaient une charge indétectable de VIH Parmi les patients avec une charge détectable de VIH, la valeur médiane était, copies / ml gamme, -, copies / ml; le nombre moyen de cellules CD médianes était de cellules / mm, – cellules / mm de table

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients éligibles, par groupe de traitementTable Voir grandDownload slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des patients éligibles, par groupe de traitementSeulement% des patients répondaient aux critères d’échec virologique VIH Deux des non répondeurs sont morts Les causes de décès étaient des infections opportunistes Progression de l’OI et du LNH Le troisième patient était toujours vivant et présentait une réponse complète au traitement du LNH avec un bon contrôle de sa charge VIH au moment de l’écriture. Ce patient recevait un HAART au départ et avait une charge VIH indétectable. détectable après les cycles de traitement, mais, après le dernier cycle, il était de nouveau indétectable sans ajustement du traitement Seul le non répondant était naïf à la table HAART

Table View largeTélécharger les données pour les patients qui n’ont pas répondu à la chimiothérapie et à la multithérapie HAARTTable View largeDownload slideDonnées pour les patients qui n’ont pas répondu à la chimiothérapie et au HAART non répondeursLa majorité des patients [%] ont maintenu une réponse virologique pendant CT Comme pour les patients les cas de charge VIH indétectable de base sont restés indétectables, alors que chez les autres patients, la charge VIH est devenue indétectable. Six des répondeurs sont morts Cinq décès ont été causés par un tableau LNH Le sixième patient répondait toujours complètement au traitement NHL et présentait une charge indétectable de VIH

Tableau View largeTélécharger les données pour les patients qui ont répondu à la chimiothérapie et aux répondeurs HAARTTable AgrandirDisque de téléchargementDonnées pour les patients qui ont répondu aux chimiothérapies et aux répondeurs HAARTRituximab-CDE plus groupe HAART Vingt-six patients ont été inclus dans l’étude Dix-neuf patients – hommes et femmes – ont été considérés évaluable pour les analyses virologiques et de profil de résistance Treize étaient naïfs au traitement antirétroviral et naïfs à la thérapie antirétrovirale Onze recevaient un HAART à l’initiation de la tomodensitométrie et avaient une charge indétectable de VIH Parmi les patients avec une charge VIH détectable, la valeur médiane était, copies / ml Le nombre médian de cellules CD était de cellules / mm, – cellules / mm Tableau Six des patients% répondaient aux critères d’échec virologique VIH Deux sont décédés suite à la progression du LNH et quatre des non répondeurs étaient encore en vie et répondaient complètement au traitement au LNH au moment de la rédaction de ce rapport, étaient naïfs au HAART et recevaient un traitement HAART à la base. La majorité des patients [%] ont maintenu une réponse virologique pendant la TDM Comparativement aux taux de base, la charge de VIH était encore indétectable dans les cas, était devenue indétectable dans les cas détectables et avait diminué significativement dans les cas détectables. étaient naïfs à HAART Quatre des répondeurs sont morts, en raison de la progression du LNH et en raison de OI Neuf étaient encore vivants au moment de la rédaction du tableau Les caractéristiques de base des deux groupes n’étaient pas statistiquement significativement différentes; Cependant, le groupe recevant CHOP plus HAART avait un pourcentage plus élevé de patients avec une charge VIH indétectable que le groupe recevant rituximab-CDE plus HAART%. Le groupe qui a reçu rituximab-CDE plus HAART avait un nombre légèrement plus élevé de non répondeurs, par rapport à le groupe qui a reçu CHOP plus HAART [%] vs [%], mais aucune différence statistiquement significative n’a été observée P = Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne la toxicité hématologique et gastro-intestinale liée à la tomodensitométrie. De plus, aucune corrélation n’a été observée entre l’apparition de l’échec virologique et le nombre de cellules CD au départ, le nombre de cellules CD au moment de l’échec, et le début de l’OI au cours des données de suivi non montré

Modèle de résistance au VIH

Le génotypage du VIH a été effectué au départ et au moment de l’échec virologique chez les non-répondeurs. Les mutations associées à la résistance clinique au VIH-, sur la base d’un récent examen de l’International Aids Society-USA sont rapportées dans le tableau. l’interprétation de la pharmacorésistance réalisée avec le logiciel bêta-test de l’Université de Stanford et le phénotype virtuel relatif aux inhibiteurs de la transcriptase inverse RT et aux IP sont présentés dans des tableaux et

Table View largeTélécharger une diapositive Analyse de génotypage chez des patients qui n’ont pas répondu à un traitement contre l’infection par le VIHTable View largeTélécharger une diapositiveAnalyse génotypique chez des patients qui n’ont pas répondu au traitement contre l’infection par le VIH

Table View largeDownload slideRésultat des tests de résistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverseTable View largeDownload slideRésultat des tests de résistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse

Résultats du test de résistance aux inhibiteurs de la protéaseCHOP plus groupe HAART Dans le groupe recevant CHOP plus HAART, le génotypage du VIH a été effectué au départ et au moment de l’échec virologique chez les non-répondeurs. le troisième non-répondeur, les procédures de génotypage n’ont pu être achevées qu’en cas d’échec virologique, car la charge de base du VIH était & lt; copies / mLPatient a été traité avec de la zidovudine, de la lamivudine et de l’indinavir; sa charge de base de VIH était & lt; copies / mL, et, après le troisième cycle CT, sa charge de VIH était, copies / mL Deux mutations sont apparues dans le gène RT KR, MV et dans le tableau de la protéase P L’interprétation de la résistance aux médicaments a révélé seulement un haut niveau de résistance HLR à lamivudine et un faible niveau de résistance LLR à didanosine, zalcitabine et abacavir tableau; parmi les IP, l’interprétation de la pharmacorésistance a révélé un HLR au nelfinavir, un niveau intermédiaire de résistance à l’indinavir, au ritonavir et au saquinavir et un LLR à l’amprénavir. L’analyse du phénotype virtuel chez ce patient a confirmé la résistance à la lamivudine, au nelfinavir et au ritonavir. Le patient, malgré un échec virologique, a suivi le même traitement antirétroviral au cours de l’étude et sa charge VIH était indétectable à nouveau après l’arrêt du scanner. Le patient a été traité par zalcitabine, névirapine et nelfinavir. Au moment de l’échec virologique, la mutation K était perdue. Le gène RT, mais la mutation GA est apparue. Les deux mutations sont associées à la résistance aux INNTI et, en fait, l’interprétation de la pharmacorésistance et l’analyse phénotypique virtuelle au départ et au moment de l’échec virologique ne montrent aucune différence de résistance. à la table des inhibiteurs de la TI Presque la même situation a été observée pour les IP En fait, les mêmes mutations majeures les ons étaient présents dans le gène P au départ et au moment du tableau d’échec virologique, et, par conséquent, aucune différence dans les résultats de l’interprétation de résistance aux médicaments et l’analyse du phénotype virtuel ont été observés au tableau des points temporels différents Patient a été traité avec didanosine, stavudine et saquinavir Seules des mutations étaient présentes dans le gène P, et la souche récupérée chez ce patient était sensible à tous les médicaments dans les différentes classes au départ et aux tables d’échec virologique et le génotypage du groupe Rituximab-CDE plus HAART a été effectué au départ. au moment de l’échec virologique pour les non répondeurs dans le groupe ayant reçu rituximab-CDE plus HAART Des mutations dans les gènes P et RT de chaque patient sont montrées dans le tableau 3 patients R patient qui a été traité avec zidovudine, zalcitabine et saquinavir; R, traité avec la stavudine, la didanosine et le ritonavir; et R, traité avec de la zidovudine, de la lamivudine et du nelfinavir; Les mutations du gène de la RT dans le gène P et les mutations du gène P dans les souches de VIH qui en ont été récupérées. L’interprétation de la pharmacorésistance et l’analyse du phénotype virtuel au départ et au moment de l’échec virologique n’ont montré aucune différence dans les profils de résistance. Les souches VIH de ces patients étaient sensibles à tous les médicaments dans les différentes classes au départ et au moment de l’échec virologique. Le patient R était traité par la stavudine, la didanosine, le ritonavir et le nelfinavir et plusieurs mutations étaient présentes dans les gènes RT et P; les seules différences observées entre les valeurs au départ et le moment de l’échec virologique étaient la disparition des mutations ED et V dans les gènes RT et P, respectivement, et l’apparition des mutations KM et M dans le tableau du gène P. Cependant, le médicament interprétation de la résistance et l’analyse du phénotype virtuel n’a pas révélé de changements significatifs dans le profil de résistance entre les valeurs au départ et le moment de l’échec virologique chez le patient R, qui a été traité avec le saquinavir, le nelfinavir et la névirapine; et R, traités avec la stavudine, la lamivudine et le ritonavir, au moment de l’échec virologique, les mutations YL et KN sont survenues dans le gène RT. Les deux mutations sont associées à la résistance aux INNTI et, en fait, à l’interprétation de la pharmacorésistance et au phénotype virtuel. l’analyse a clairement démontré le début de la résistance au tableau des INNTI Le patient R avait des mutations dans le gène P, et aucune mutation supplémentaire n’est apparue au moment du tableau de l’échec virologique; Aucune différence n’a été observée dans l’interprétation de la pharmacorésistance et l’analyse phénotypique virtuelle associée à la table PI Patient R avait des mutations dans le gène P, et, comme pour le patient R, aucun changement dans le profil de résistance n’a été observé au moment de l’échec virologique tables et

Discussion

Actuellement, la plupart des preuves suggèrent que la combinaison de TC et HAART a des limites de toxicité acceptables et que CT maintient le même taux de réponse lorsqu’il est combiné avec HAART Cependant, les effets de CT sur la réplication du VIH ne sont pas bien décrits hypothyroïdie. L’institut Bethesda, MD a rapporté que la charge virale avait une augmentation médiane des copies logarithmiques chez les patients infectés par le VIH et infectés par le LNH qui recevaient une perfusion -h d’étoposide vincristine, de doxorubicine et de cyclophosphamide EPOCH ajusté en fonction de la dose en l’absence de multithérapie. augmentation observée de la charge virale pendant le traitement, un retour à la valeur initiale dans les mois suivant l’instauration de l’EPOCH a été observé chez tous les patients après la reprise du traitement antirétroviral. Notre étude a démontré que la multithérapie pouvait maintenir la réponse virologique chez la majorité des patients. période d’administration de CT, quand on s’attend à la diminution maximum du nombre de cellules de CD En fait, des patients évaluables, seulement% ont été considérés non-répondeurs Le taux d’échec virologique que nous avons observé se situe dans la fourchette des échecs% -% observée dans plusieurs autres études Il est à noter que jusqu’à récemment il n’existait pas de critères standardisés pour déterminer la défaillance virologique. Même si la différence n’était pas statistiquement significative, nous avons observé un pourcentage différent de non-répondeurs dans les groupes:% dans le groupe qui a reçu CHOP plus HAART contre% dans le groupe qui a reçu Au contraire, aucune différence dans le taux de toxicité liée à la TDM n’a été observée. Cependant, l’absence de données pharmacocinétiques et la petite taille de l’échantillon nous empêchent actuellement d’exclure complètement l’hypothèse selon laquelle les différents schémas de TDM l’administration intraveineuse bolus de CHOP vs perfusion continue de CDE et l’immunothérapie intraveineuse avec rituximab pourrait avoir eu un certain effet Les études cliniques prospectives qui étudient à la fois la dynamique du VIH et les interactions pharmacocinétiques entre médicaments antirétroviraux et antiblastiques sont nécessaires. Les analyses du génotype du VIH et du phénotype virtuel ont été réalisées pour tous les non-répondeurs; les analyses ont démontré que, entre la base et le moment de l’échec virologique, différentes mutations pourraient être présentes dans les gènes RT et P, mais aucun changement significatif dans le profil de résistance n’a été observé chez la majorité des non répondeurs. profil, même si un échec virologique avait eu lieu Deux patients présentaient des profils de résistance différents entre le départ et le moment de l’échec, mais ils ont développé une résistance aux INNTI, les thérapies antirétrovirales présentant la plus faible barrière génétique à l’apparition de la résistance virale. Dans ce cas particulier, nous savons d’après l’interprétation de la pharmacorésistance que le VIH est devenu très résistant à la TC et à la résistance intermédiaire à l’Idv des médicaments dans le régime du patient, bien que le L’analyse du phénotype virtuel n’a confirmé que la résistance à TC Pris ensemble r, ces données pourraient expliquer pourquoi la charge de VIH diminuait en semaines et était indétectable à nouveau après l’arrêt du CT, même si le même traitement HAART était administré au patient. En conclusion, nos données montrent que la multithérapie peut contrôler la réplication du VIH chez les patients LNH lié au SIDA De plus, les données suggèrent que la TDM n’augmente pas significativement l’apparition de nouveaux profils de résistance

remerciements

Nous remercions Mme Daniela Furlan pour son aide précieuse dans la mise en page du manuscrit