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Impact du Traitement Inhibiteur Neuraminidase Ambulatoire Chez Les Patients Infectés Par La Grippe AHNpdm à Haut Risque D’Hospitalisation: Une Méta-analyse Individuelle De Données Participant

Contexte Alors que des preuves existent pour soutenir l’efficacité des inhibiteurs de la neuraminidase inhibiteurs de la neuraminidase dans la réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés avec une infection par le virus AHNpdm, l’impact du traitement ambulatoire sur l’hospitalisation n’a pas été clairement établi. Nous avons rassemblé les données de chaque centre d’étude pour créer un ensemble de données regroupées, puis utilisé la modélisation de régression logistique à effets mixtes pour déterminer l’effet du traitement NAI sur l’hospitalisation. Nous avons ajusté la propension au traitement et l’utilisation des antibiotiques de préadmission, y compris le «centre d’étude» comme une interception aléatoire pour tenir compte des différences de taux d’hospitalisation de référence entre les centresRésultatsNous avons inclus les patients atteints de grippe AHNpdm dont Infection confirmée par le VIH Huit cent soixante-treize patients% ont reçu un traitement d’IAD ambulatoire ou communautaire,% avec des données disponibles souffraient de dyspnée ou de détresse respiratoire, et les hospitalisations étaient survenues en% après ajustement pour les antibiotiques préadmission et la propension au traitement NAI. associée à une diminution des chances d’admission à l’hôpital par rapport à aucun rapport de cotes corrigé par le traitement de l’influenza aviaire à déclaration obligatoire; % d’intervalle de confiance, -ConclusionsDans une population avec AHNpdm confirmée ou soupçonnée et à haut risque d’hospitalisation, ambulatoire ou communautaire traitement NAI réduit significativement la probabilité de nécessiter une hospitalisation Ces données suggèrent que les patients de la communauté avec une grippe sévère devraient recevoir un traitement NAI

Influenza, inhibiteurs de la neuraminidase, métaanalyse des données individuelles des participants, hospitalisation, inhibiteurs pandémiques de la noraminidase Les inhibiteurs de la noradrénaline ont été largement utilisés dans les hôpitaux, les cliniques externes et les centres de soins primaires pendant la pandémie de grippe AHN. Réduction des complications, hospitalisations et décès Les données d’essais cliniques randomisés portant sur des résultats importants en matière de santé publique, comme la réduction de la mortalité et des admissions hospitalières chez les patients atteints de grippe AHNpdm, sont insuffisantes. Cependant, les résumés des données d’observation suggèrent que les ICN ont réduit la mortalité chez les patients hospitalisés pendant la pandémie. De même, une méta-analyse des données d’observation sur la grippe saisonnière a également été effectuée. suggère que À notre connaissance, des données similaires sur l’hospitalisation pendant la période pandémique sont absentes. Nous avons donc réalisé une méta-analyse IPD des participants individuels au niveau mondial pour répondre à cette question.

Méthodes

Le consortium de recherche PRIDE

Les centres de recherche participant à l’étude PRIDE sur l’efficacité des médicaments anti-influenza PRIDE ont été identifiés lors d’une méta-analyse des études publiées sur l’efficacité du traitement NAI chez les patients hospitalisés Une description détaillée de l’étude PRIDE a déjà été publiée Au total, le consortium PRIDE a recueilli des données sur les patients potentiellement éligibles des centres de recherche des pays de l’Organisation Mondiale de la Santé. Un sous-ensemble de ces centres a fourni des données communautaires ou ambulatoires qui ont ensuite été utilisées pour l’analyse actuelle. sociétés pharmaceutiques Le protocole de cette étude a été enregistré avec le registre des revues systématiques PROSPERO CRD

Normalisation des données, exposition, résultat et covariables

Les données étaient disponibles sur les patients de la communauté ou ceux fréquentant des cliniques externes avec grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou diagnostiquée cliniquement à partir de centres Argentine, Canada, France, Allemagne, Israël, Arabie Saoudite, Singapour, Slovénie et Royaume-Uni. Tableau principal avant la mise en commun pour l’analyse La principale variable d’effet était l’admission hospitalière liée à la grippe déterminée par les dossiers reliant l’admission à l’épisode grippal. La principale variable d’exposition était le traitement par un INA initié dans un contexte communautaire ou ambulatoire. dans la communauté ou le cadre ambulatoire Si les données étaient disponibles, nous avons encore distingué le traitement précoce NAI commencé ≤ jours après l’apparition des symptômes vs traitement ultérieur & gt; jours après l’apparition des symptômes Nous avons exclu de toutes nos analyses les patients ayant reçu un traitement NAI dans la communauté le jour de l’hospitalisation, au motif que le traitement n’aurait pas eu l’opportunité de travailler chez ces patients. prescrire les IPN prises après la décision d’admettre le patient à l’hôpital, confondant par indication Les covariables ajustées dans le modèle multivariable final étaient: traitement antibiotique ambulatoire ou communautaire oui / non et score de propension par quintile pour recevoir un traitement NAI dans le communauté

Notation de propension

Nous avons calculé les scores de propension pour la probabilité de traitement NAI communautaire pour chaque patient dans chaque ensemble de données contribuant en utilisant la méthode décrite par Hirano et Imbens Les modèles de régression logistique multivariée développés pour calculer les scores de propension incluaient les covariables suivantes: âge, sexe, présence de une condition comorbide oui / non, et un indicateur de la gravité de la maladie dans l’ordre de préférence: détresse respiratoire grave documentée ou essoufflement Les scores de propension résultants ont ensuite été classés en quintiles pour utilisation dans les analyses subséquentes

Analyses statistiques

Dans l’analyse primaire, nous avons utilisé un modèle de régression logistique à effets mixtes pour étudier l’association entre le traitement NAI communautaire et l’admission hospitalière ultérieure en utilisant la commande xtmelogit en version Stata. Pour tenir compte des différences de résultats de base entre les différents ensembles de données, nous avons inclus centres Pour les comparaisons entre les modèles non ajustés et ajustés, nous avons inclus les données manquantes dans une catégorie de variables fictives. Lorsque les données étaient disponibles, nous avons exploré l’impact potentiel du délai d’administration de NAI début du traitement NAI contre le traitement ultérieur de NAI sur l’hospitalisation Nous avons également effectué une analyse stratifiée chez les patients avec grippe AHNpdm confirmée en laboratoire et adultes âgés ≥ ans et c En outre, nous avons effectué une analyse supplémentaire réservée aux patients à haut risque. Les patients ont été classés comme présentant un risque élevé s’ils avaient au moins une maladie chronique enregistrée qui déclencherait la vaccination contre la grippe saisonnière ou étaient âgés ≥ ans. -effects les modèles de régression logistique sont présentés comme des rapports de cotes OU avec des intervalles de confiance% IC

RÉSULTATS

Cependant, les centres n = patients ont offert des données de surveillance qui ne contenaient pas de données cliniques sur l’utilisation des NAI ou l’hospitalisation subséquente. Par conséquent, la population de l’étude finale comprenait des patients des centres d’étude. Données provenant des centres d’étude inclus n = les patients provenaient de cliniques ambulatoires rattachées aux hôpitaux des centres d’étude restants, à condition que les données de surveillance communautaire collectées par un ministère de la santé local n = et l’autre fournissaient des données de soins primaires n = trois des les centres inclus le Canada, l’Allemagne et Israël; n total provenaient de cliniques pédiatriques ambulatoires et étaient entièrement composés de patients âgés de moins de 18 ans; Les patients du centre d’étude allemand étaient particulièrement jeunes avec un âge médian d’années Tableau supplémentaire

Figure Vue grandDownload slide Diagramme d’écoulement de l’étude Abréviation: NAI, inhibiteur de la neuraminidaseFigure View largeDownload slide Diagramme d’écoulement de l’abréviation Abréviation: NAI, inhibiteur de la neuraminidase des patients de notre ensemble de données regroupées,% ayant une infection AHNpdm confirmée en laboratoire; % étaient des enfants & lt; années et% ont vieilli & gt; ans Dans l’ensemble,% ont été admis à l’hôpital et / ou; Lorsque les données étaient disponibles n =, l’intervalle médian entre la date d’apparition des symptômes et la date du début du traitement NAI était intervalle interquartile de jour [IQR], – pour l’ensemble de la population étudiée , jour IQR, – pour les patients non hospitalisés, et jour IQR, – pour les patients hospitalisés des patients hospitalisés, où calculable n =, l’intervalle médian entre la date d’apparition des symptômes et la date d’hospitalisation était de jours IQR, – Caractéristiques générales de l’étude La population est présentée dans le tableau Environ la moitié de la cohorte a finalement été admise à l’hôpital et% présentaient ou présentaient plus d’indications de maladie respiratoire sévère, comme l’indiquent l’essoufflement ou la détresse respiratoire observés. En outre, moins de% de la cohorte était âgée et environ% n’avaient aucune maladie comorbide enregistrée, suggérant que la plupart des patients étaient jeunes et auparavant en bonne santé. En effet,% étaient des enfants et% de femmes en age – ans étaient enceintes, reflétant l ‘inclusion de la clinique obstétrique n = dans les données

Tableau Caractéristiques générales de la population étudiée Variable Tous les patients = non hospitalisé = hospitalisé = nombre de cas masculins Âge, intervalle interquartile médian en années n = de à à Groupe de population non de personnes Adultes ≥ ans Enfants & lt; années Âge ≥ ans Femmes enceintes n = / / / Pays Argentine Canada France Allemagne Israël Arabie Saoudite, Singapour Slovénie Royaume-Uni AHNpdm diagnostic Laboratoire confirmé,,, Diagnostic clinique Maladie grave n = détresse respiratoire sévère ou essoufflement à la présentation / / / Comorbidité Toute comorbidité n = / /, / Asthme n = / / / Maladie pulmonaire obstructive chronique n = / / / Autre maladie pulmonaire chronique n = / / / Maladie cardiaque n = / / / Maladie rénale n = / / / Maladie du foie n = / / / Maladie cérébrovasculaire n = / / / Maladie neurologique n = / / / Diabète n = / / / Immunosuppression n = / / / Communauté / ambulatoire Traitement NAI Tout traitement NAI Ose ltamivir b n = /, / / ​​Variable Tous Patientsn = Nonhospitalizedn = Hospitalizedn = Nombre de cas masculins Âge, intervalle interquartile médian en années n = to to Groupe de population no of persons Adultes ≥ years Enfants & lt; années Âge ≥ ans Femmes enceintes n = / / / Pays Argentine Canada France Allemagne Israël Arabie Saoudite, Singapour Slovénie Royaume-Uni AHNpdm diagnostic Laboratoire confirmé,,, Diagnostic clinique Maladie grave n = détresse respiratoire sévère ou essoufflement à la présentation / / / Comorbidité Toute comorbidité n = / /, / Asthme n = / / / Maladie pulmonaire obstructive chronique n = / / / Autre maladie pulmonaire chronique n = / / / Maladie cardiaque n = / / / Maladie rénale n = / / / Maladie du foie n = / / / Maladie cérébrovasculaire n = / / / Maladie neurologique n = / / / Diabète n = / / / Immunosuppression n = / / / Communauté / ambulatoire Traitement NAI Tout traitement NAI Ose ltamivir b n = /, / / ​​Taille de l’étude n = Les pourcentages présentés sont des pourcentages de colonne, sauf si d’autres dénominateurs sont spécifiés. Abréviation: NAI, inhibiteur de la neuraminidase Les proportions ont été calculées en pourcentage de patientes enceintes en âge de procréer; la tranche d’âge élargie a été choisie de préférence à la définition de l’Organisation mondiale de la santé – années après consultation avec les contributeurs de données pour refléter l’expérience réelle de fécondité de l’échantillon Ceci inclut les données d’une clinique ambulatoire obstétricale n = b où il était explicitement déclaré oseltamivirView LargeSur les patients hospitalisés, nous avons eu des données sur l’évolution ultérieure chez les patients Parmi ces patients hospitalisés,% ont été traités avec des IPN à l’hôpital, les patients% ont ensuite été admis dans des établissements de soins intensifs dont [%] ont traité [%] non traités, et% patients décédés [%] traités, [%] non traités Dans un sous-groupe plus restreint de patients pour lesquels nous avions des données sur la pneumonie,% présentaient des signes cliniques de pneumonie avec confirmation radiographique de pneumonie chez% patients [% ] traités, [%] non traités En outre, nous disposions de données sur la durée de l’hospitalisation subséquente dans un sous-groupe plus restreint de patients où la durée médiane rester était jours IQR, -; médiane, jours [IQR, -] en jours traités et médians, [IQR, -] non traités Parmi les patients exclus des analyses parce qu’ils ont été hospitalisés le même jour que le début du traitement NAI,% ont été admis dans des établissements de soins intensifs et Parmi les patients pour lesquels nous avons eu des données sur la pneumonie,% ont eu des signes cliniques de pneumonie; en% de ces patients, la pneumonie a été confirmée radiologiquement. La durée médiane de séjour hospitalier dans un sous-groupe encore plus petit n = où les données étaient disponibles était de jours IQR, – chez les patients avec grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou cliniquement le traitement antibiotique communautaire et le score de propension, la probabilité d’hospitalisation chez les patients avec un traitement ambulatoire ou communautaire NAI était% CI, – par rapport à aucun traitement NAI dans la communauté Tableau A C-statistique de% CI, – suggéré que la performance prédictive de notre modèle était acceptable

Tableau Association entre l’administration des inhibiteurs de la neuraminidase et la population d’admission à l’hôpital Analyse non ajustée Analyse ajustée a Valeur corrigée OU% CI P Valeur ajustée OU% CI P Patients présentant une grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou cliniquement n = à & lt; à & lt; Patients présentant une grippe AHNpdm confirmée en laboratoire n = à & lt; à & lt; Adultes âgés de ≥ ans n = à & lt; à & lt; Enfants âgés de & lt; années n = à & lt; à & lt; Patients présentant au moins une condition à haut risque n = à & lt; à & lt; Traitement précoce inhibiteur de la neuraminidase ≤ jours après l’apparition vs plus tard & gt; jours chez les patients atteints de grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou diagnostiquée cliniquement n = to à Analyse non ajustée de la population Analyse ajustéea Non corrigée OU% CI P Valeur ajustée OU% CI P Valeur Patients avec grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou cliniquement n = à & lt; à & lt; Patients présentant une grippe AHNpdm confirmée en laboratoire n = à & lt; à & lt; Adultes âgés de ≥ ans n = à & lt; à & lt; Enfants âgés de & lt; années n = à & lt; à & lt; Patients présentant au moins une condition à haut risque n = à & lt; à & lt; Traitement précoce inhibiteur de la neuraminidase ≤ jours après l’apparition vs plus tard & gt; jours chez les patients atteints de grippe AHNpdm confirmée en laboratoire ou cliniquement diagnostiquée n = à à aRéglé pour la propension au traitement selon le quintile et l’utilisation d’antibiotiques à base communautaireAbbreviations: IC, intervalle de confiance; OR, odds ratioView LargeLorsque limité aux patients AHNpdm confirmés en laboratoire, l’estimation était très similaire à l’estimation pour la population globale de l’étude. Tableau Le traitement NAI, comparé à l’absence de traitement, était associé à une réduction des risques d’hospitalisation chez les deux enfants ajustés; % IC, – et adultes ajustés OU,; % CI, – Dans le sous-groupe de patients chez qui les données sur l’intervalle entre le début des symptômes et le début du traitement NAI étaient disponibles, le traitement précoce des NAI était associé à un OR ajusté du% CI comparé au traitement NAI ultérieur. patients% ont été enregistrés comme ayant au moins un état à haut risque Dans cette sous-population de patients à haut risque, nous avons également observé une réduction des chances d’hospitalisation OU; % CI, – chez les patients traités avec des ICN dans la communauté comparé avec aucun traitement NAI Les résultats complets de la sensibilité et des analyses stratifiées sont résumés dans le tableau Le taux d’hospitalisation variait considérablement entre les centres d’étude inclus, allant de% à% Nous avons fait une analyse stratifiée a posteriori par taux d’hospitalisation médian% après ajustement pour le traitement antibiotique communautaire et le score de propension, l’OR groupée pour l’association entre les taux d’hospitalisation des centres et les hospitalisations. Traitement NAI et hospitalisation subséquente dans les centres d’étude avec un taux d’hospitalisation & lt;% n = était% CI, -, alors que dans les centres où le taux d’admission était & gt;% n =, le OR était% CI, –

DISCUSSION

Nous avons manqué de données sur la vaccination, bien que la connaissance du statut vaccinal puisse être associée aux décisions des médecins de prescrire des IADO et d’hospitaliser les patients. Pour explorer cela plus en détail, nous avons déterminé que les patients étaient malades avant octobre. N’ayant pas pu être vaccinés avant cette date Même s’ils avaient été vaccinés, ils n’auraient pas eu le temps de se séroconvertir. Nous avons ensuite effectué une analyse stratifiée autour de cette date en divisant l’ensemble de données regroupées en «pandémie précoce» et «plus tard». pandémie « Nous avons eu des dates de début chez les patients qui étaient ou avant Octobre Les CI rajustés dans les deux groupes étaient très similaires au début du groupe pandémique, – et le groupe pandémique tardif, -] Sur cette base, nous croyons que la vaccination est peu probable été un facteur de confusion majeur dans notre étude Autre confusion résiduelle est néanmoins possible car ce sont des données d’observationDeux tirages évidents le taux global d’hospitalisation dans la cohorte étudiée, qui limite la généralisation aux patients à haut risque d’hospitalisation, et la variabilité importante entre les taux d’hospitalisation dans les différents centres, allant de% à% provenait d’un système de surveillance au Royaume-Uni où une politique nationale était en place pour – offrir un traitement NAI à tous les patients présentant une influenza cliniquement apparente, quelle que soit sa gravité. L’analyse du taux médian d’hospitalisation n’a révélé aucun effet des ICN dans les centres inférieurs à la médiane mais nous avons découvert que ces données confirment l’effet bénéfique des INA au-delà du soulagement des symptômes chez les patients gravement malades et à risque élevé d’hospitalisation par rapport à ceux qui ont une maladie plus bénigne. À notre connaissance, il s’agit de la première personne méta-analyse des données des participants pour étudier l’association entre En conséquence, ces données peuvent avoir une importance pour les futures politiques de stockage et de traitement de la pandémie et peuvent être pertinentes pour les épidémies saisonnières, en particulier pour les patients de la communauté ayant une grippe relativement sévère et ceux avec des comorbidités sous-jacentes. notons que nos estimations ponctuelles de l’efficacité du traitement sont quelque peu supérieures à la réduction en% du nombre d’hospitalisations pour le traitement de la grippe saisonnière précédemment rapportée par Hsu et ses collègues Cependant, la disparité de la taille de l’effet pourrait s’expliquer par la méta-analyse. De plus, ces études reposaient sur des diagnostics de syndrome grippal ressemblant au syndrome grippal sans confirmation en laboratoire et étaient donc très vulnérables au biais de classification erronée. Une analyse groupée antérieure des données d’essais cliniques de patients avec laborat Cela a été confirmé par une récente analyse IPD de patients grippaux saisonniers qui ont rapporté une réduction du risque de% chez les patients traités en intention de traiter la population infectée , ce qui est assez similaire à nos propres données Une autre étude non incluse dans la méta-analyse de Hsu suggérait également un% de réduction de l’hospitalisation associée à l’oseltamivir mais reposait sur des diagnostics de SG sans confirmation de laboratoire Une étude récente en Colombie-Britannique basée sur des cas cliniquement diagnostiqués de grippe pandémique AHNpdm, a également noté le% d’efficacité des INA dans la réduction des hospitalisations ; Nous reconnaissons donc que nos résultats reflètent l’expérience de l’utilisation de NAI dans une cohorte de patients de la communauté à haut risque d’hospitalisation. En outre, nous avons noté une plus grande efficacité chez les patients avec ou plus de comorbidités qui les auraient placés dans un groupe cible pour la vaccination annuelle contre la grippe saisonnièrePlacés dans le contexte des travaux précédents limités sur ce sujet, nos résultats suggèrent que le plus grand bénéfice de l’utilisation communautaire des ICN est susceptible d’être atteint en ciblant les individus. traitement qui ont cliniquement soupçonné ou qui ont prouvé la présence d’influenza et qui sont également dans un groupe à risque reconnu ou cliniquement évalué comme ayant une grippe sévère indépendamment de l’état comorbide Dans ces groupes de patients, des réductions substantielles de la probabilité d’hospitalisation peuvent être est commencé dans les heures suivant l’apparition des symptômes Les résultats d’un récent rapport indépendant de l’Académie des sciences médicales du Royaume-Uni et du Wellcome Trust, qui déconseillent l’utilisation des IPN dans la communauté pour le traitement de la grippe légère, mais conseiller que les patients atteints d’influenza grave soient traités le plus tôt possible

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Contributions des auteurs JS NVT, PRM, JLB, SV et SGM ont conçu et conçu l’étude Tous les auteurs, à l’exception de SV, JLB et SGM, ont contribué à l’acquisition et à la préparation locale des ensembles de données constituants SV, PRM, JLB et SGM a contribué à l’amalgamation et à la standardisation des ensembles de données, à la conception d’analyses statistiques et à l’analyse des données. JS NVT, PRM, JLB et SV ont interprété les données et rédigé l’article Tous les auteurs ont contribué à l’examen critique du document. le rapport final Chaque auteur a agi comme garant des données de son centre d’étude. SV a eu accès à l’ensemble de données de l’étude et assume la responsabilité de l’analyse des données. JS NVT a agi comme garant général du manuscrit. est financé par une subvention éducative sans restriction de F Hoffmann-La Roche, Suisse les fabricants d’oseltamivir [Tamiflu] Le bailleur de fonds n’a eu aucun rôle dans conception du protocole, aucune possibilité de le commenter, et aucune possibilité de le voir autrement que via le site PROSPERO; aucun accès à des données et aucun droit d’accès futur; aucun rôle dans l’analyse ou l’interprétation; aucune possibilité de prévisualiser les résultats / conclusions avant l’entrée dans le domaine public; et aucune possibilité de contribuer, de prévisualiser, ou de commenter les manuscrits et les présentations découlant de ce travail. Le contrat de recherche entre l’Université de Nottingham et le bailleur de fonds est disponible gratuitement pour consultation: http://www.nottinghamacuk/ research / groups / healthprotection / projects / prideaspx Conflits d’intérêts potentiels BAR rapporte des subventions de F Hoffmann-La Roche à son institution Charité Universitätsmedizin Berlin en dehors du travail soumis DT rapporte des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada / Fondation SickKids Nouveau chercheur XG-R, les Instituts canadiens de Pendant la réalisation de l’étude, JS NVT rapporte qu’une subvention de l’Université de Nottingham de F Hoffmann-La Roche a financé la présente étude; il signale également des subventions à l’Université de Nottingham de GlaxoSmithKline pour la recherche dans le domaine de la grippe; Tous les autres auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour la lutte contre la grippe en dehors du travail soumis. le contenu du manuscrit a été divulgué