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Innocuité et immunogénicité des préparations vaccinales contre l’influenza A / HN non adjuvées et avec adjuvant MF

Contexte Les virus grippaux A / HN peuvent infecter les humains et sont considérés comme une menace pandémique Des vaccins efficaces sont nécessaires pour ces virus et d’autres virus de la grippe aviaire. Méthodes Nous avons réalisé un essai randomisé en double aveugle de phase I pour évaluer la sécurité et l’immunogénicité d’une calendrier et administration des doses,, et μg d’hémagglutinine du vaccin antigrippal A / poulet / Hong Kong / G / HN inactivé avec et sans adjuvant MF L’innocuité du vaccin a été évaluée au moyen d’un journal et de tests sanguins sélectionnés. L’immunogénicité a été mesurée à l’aide de sérum. L’inhibition du bras était plus fréquente dans les groupes ayant reçu un adjuvant, mais les effets indésirables de la vaccination étaient généralement bénins. Moyenne géométrique HAI sérique et titres d’anticorps MNt à la grippe A / poulet / Hong Kong / G / HN souche pour tous les groupes de vaccins étaient similaires le jour nettement plus élevé P & lt; Les autres mesures d’immunogénicité étaient également plus élevées dans les groupes de vaccins avec adjuvant HAI et les titres moyens géométriques de MNt mesurés après l’administration d’une dose unique de vaccin avec adjuvant MF étaient similaires dans les groupes vaccinaux avec adjuvant. La combinaison de l’adjuvant MF avec un vaccin sous-unitaire était associée à des réponses immunitaires améliorées contre un virus grippal A / HN. Le vaccin avec adjuvant était immunogène même après une dose unique, ce qui soulève la possibilité d’une stratégie de vaccination par doses. peut être atteint avec l’utilisation du vaccin avec adjuvant

L’émergence récente de nouvelles souches du virus de la grippe aviaire dans les populations humaines influenza A / HN, A / HN et A / HN a renforcé les efforts en cours pour développer des plans de préparation à une pandémie L’un des piliers de la préparation pandémique est le développement et la production. de vaccins sûrs et immunogènes La menace de pandémie de grippe porcine et de grippe russe a conduit à des programmes de développement de vaccins antigrippaux inactivés qui ont permis de mieux comprendre les variables influençant les réponses immunitaires à la vaccination Facteurs affectant l’immunogénicité de la grippe inactivée les vaccins viraux comprennent la dose d’hémagglutinine HA incluse dans le vaccin, le nombre de doses administrées ou, l’utilisation d’un adjuvant, l’âge vacciné, l’expérience antigénique antérieure et la maladie sous-jacente du vacciné, et le type de produit utilisé ou antigène de surface purifiéLes virus A / HN de l’influenza sont panzootiques chez les volailles en Eurasie et en % des virus grippaux isolés chez les oiseaux sur les marchés de volailles vivantes de Hong Kong pendant la période de – Trois lignées virales génétiques distinctes existent chez les volailles en Asie, et parmi celles-ci: Quail / Hong Kong / G / G et Duck / Hong Kong / Y / Y-like-ont provoqué une infection chez l’homme Il a été démontré que les virus grippaux A / HN appartenant à ces sous-lignées se lient aux résidus d’acide sialique présents sur l’α terminal terminal, la liaison Gal et la Les cellules de liaison Gal et, par conséquent, peuvent avoir un plus grand potentiel d’infecter les humains que d’autres sous-types de grippe aviaire. Par conséquent, ces virus ont été identifiés comme une menace pandémique potentielle pour laquelle le développement de vaccins est justifié. effort, nous avons mené une étude de dosage pour évaluer l’innocuité et l’immunogénicité d’un régime de dose de vaccin contre la grippe A / HN de sous-unité sans adjuvant ou MF avec adjuvant chez les jeunes adultes en bonne santé Dans cet article, nous présentons des résultats qui indiquent que l’admi L’administration de doses et l’utilisation d’un adjuvant améliorent la réponse immunitaire au vaccin étudié

Méthodes

Les doses vaccinales non adjuvantes ont été confirmées comme étant les doses de vaccin prévues à travers des tests répétés. Fisher Bioservices Rockville, MD a codé le vaccin de l’étude et l’a fourni sur le site de l’étude.Les sujets ont été examinés pour être en bonne santé. et l’obtention de tests sanguins complète le nombre de cellules sanguines; détermination du glucose sérique, des transaminases sériques, de la créatinine sérique et des taux de créatine kinase; Les critères d’exclusion ont été examinés lors du dépistage et le jour de chaque vaccination. Des tests de grossesse urinaire ont été effectués le jour de chaque vaccination pour toutes les femmes de l’étude. Dans les semaines suivant le dépistage, les sujets éligibles ont été inclus dans les groupes vaccinaux. ,,, ou μg d’HA, avec ou sans adjuvant MF utilisant le système de gestion de données IDES EMMES Corporation Après le jour de la randomisation, tous les sujets ont reçu la dose initiale de mL de vaccin à l’étude par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Les sujets ont reçu une deuxième dose de la même préparation vaccinale dans le bras opposé. Les sujets sont restés à la clinique pendant au moins min après chaque injection et ont été vus à la clinique et des jours plus tard pour des évaluations de sécurité. après chaque vaccination pour enregistrer leur température buccale, la présence de symptômes locaux ou systémiques, et l’utilisation de Tous les médicaments Des tests sanguins de dépistage ont été répétés une semaine après chaque vaccination et des échantillons sériques d’anticorps ont été prélevés avant chaque jour de vaccination et plusieurs semaines après le deuxième jour de vaccination. Les effets indésirables sollicités et non sollicités ont été notés Symptômes modérés faciles à tolérer, symptômes modérés modérés, perturbation de l’activité et symptômes sévères invalidants. Effets indésirables sollicités: symptômes au site d’injection douleur, sensibilité, érythème ou induration et symptômes systémiques fiévreux, céphalées, malaises, nausées ou myalgies. La fièvre était considérée comme la présence d’une température buccale de ⩾ ° C ⩾ ° F. Le diamètre des mesures de l’érythème et de l’induration au point d’injection a été classé comme suit:, inférieur à cm; , petit – cm; , moyen – cm; ou grand & gt; Les événements indésirables graves ont été définis comme des événements indésirables mettant en jeu le pronostic vital, une invalidité importante ou persistante, une hospitalisation ou un décès. L’attribution du vaccin était cachée à chaque sujet d’étude et à tout le personnel d’investigation sauf l’administrateur du vaccin. Les tests d’anticorps anti-hémagglutination HAI ont été réalisés comme décrit , sauf que les concentrations réactives ont été modifiées pour permettre une dilution initiale de: et les dindes de dinde ont été utilisées à la place des globules rouges des poulets. / et la grippe A / Hong Kong //, ont été cultivées dans des œufs de poule embryonnés et ont été inactivées par la β-propiolactone par le Dr Elena Govorkova Hôpital de recherche pour enfants St Judes; Memphis, TN Des dosages de microneutralisation ont été réalisés au CDC en utilisant des méthodes décrites précédemment Des échantillons de sérum pré et postvaccination ont été testés en double, en commençant par une dilution de: Des dilutions en série ont été effectuées pour une dilution finale de: représentait la dilution de sérum la plus élevée qui résultait en% de neutralisation de la dose infectieuse de culture tissulaire TCID,% de souches de virus testées étaient les mêmes que pour HAI et étaient cultivées dans des œufs de poule embryonnés; Procédés statistiques Les paramètres de réactogénicité ont été comparés au test exact de Fisher entre les groupes. Les proportions et les CI ont été utilisés pour décrire les critères d’immunogénicité suivants: la proportion de sujets dans chaque groupe de ⩾ fois augmentation du titre entre les échantillons de sérum pré et postimmunization, tel que mesuré par HAI ou taux de séroconversion mNT, et dans la proportion de patients qui ont atteint un titre HAI sérique de ⩾ après chaque vaccination Proportions ont été comparées en utilisant un test If Si aucun les sujets qui ont été inclus dans chaque groupe de dose / adjuvant ont présenté un événement indésirable donné, la limite supérieure d’un IC% pour la probabilité de cet événement était de ~ Autres mesures de l’immunogénicité incluses la détermination des titres moyens géométriques et l’augmentation moyenne du pli facteur de séroconversion, avec les CI correspondant pour les taux sériques d’anticorps HAI et MNt, après chaque vaccination. de l’adjuvant sur le résultat d’immunogénicité a été analysé à l’aide d’un modèle linéaire général en tenant compte des mesures répétées en supposant que le titre, en tant que fonction logarithmique, a une distribution normale Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel SAS , qui ont été obtenus en utilisant R software R Foundation

Résultats

Sujets de l’étude Quatre-vingt-seize sujets par groupe vaccinal ont été inscrits pendant la période de mars à avril. Les données démographiques sont présentées dans le tableau. une seule personne n’a pas été revaccinée après avoir été trouvée enceinte lors de sa visite d’une journée Elle a par la suite mis fin à la grossesse

Caractéristiques de la population étudiée, par type et dose de vaccinRéacogénicité Les signes et symptômes indésirables observés dans la semaine suivant la vaccination sont indiqués dans le tableau. les effets indésirables les plus fréquemment observés et étaient plus fréquents dans les groupes recevant des vaccins adjuvés Les symptômes locaux ont culminé le soir de la vaccination et se sont résorbés le deuxième jour chez tous les sujets sauf les groupes recevant des doses de μg sans adjuvant, μg avec adjuvant, μg avec adjuvant, et μg sans adjuvant Des symptômes systémiques sont apparus tout au long de la période de suivi, et les fréquences de ces effets indésirables étaient similaires dans les groupes de vaccins avec adjuvant et sans adjuvant aucune différence dans les taux d’effets indésirables locaux et systémiques / ou par adjuvan t statut à l’exception de la douleur et de la sensibilité aux sites d’injection Les sujets qui ont reçu des doses de μg avec ou sans adjuvant avaient tendance à éprouver moins de douleur que les sujets de tout autre groupe de dose après la première vaccination P & lt; Les sujets qui ont reçu le vaccin avec adjuvant ont éprouvé plus de douleur que ceux qui ont reçu le vaccin sans adjuvant dans chaque groupe de dose pour les deux premières vaccinations P & lt; , sauf pour les sujets qui ont reçu des doses de μg de la première ou de la deuxième vaccination et des doses de μg de seconde vaccination. L’adjuvant a grandement augmenté l’expérience de la sensibilité à la fois pour la première et la deuxième vaccination dans chaque groupe de dose. , sauf les groupes qui ont reçu une dose de μg en seconde vaccination

Table View largeTélécharger l’intensité maximale des réactions locales et systémiques aux vaccinations, par type de vaccination et doseTable View largeTélécharger la diapositive Intensité maximale des réactions locales et systémiques aux vaccinations, par type de vaccination et doseUn sujet a rapporté une infection sévère des voies respiratoires supérieures associée à un malaise sévère et des nausées commencé le jour suivant la réception de la dose initiale du vaccin non immunisé de type μg. Le virus parainfluenza a été isolé à partir d’un échantillon combiné de lavage nasal / écouvillon de gorge pendant la maladie. Trois hommes ayant chacun reçu la dose -μg sans adjuvant, la dose -μg sans adjuvant, et la dose de -μg avec l’adjuvant avait un grade sévère; ⩾ fois la limite supérieure des élévations normales des taux sériques de créatine kinase attribués à une activité physique excessive au cours de la période de suivi, et une femme ayant reçu une dose de μg sans adjuvant présentait une élévation inexpliquée du taux de créatine kinase sérique au jour Des événements indésirables sont survenus durant l’étude Immunogénicité Un tiers des sujets avaient un titre d’anticorps HAI de base de ⩾ à la souche A / poulet / Hong Kong / G / virus, alors que seulement% des sujets avaient un titre d’anticorps neutralisant ⩾ Les titres d’anticorps HAI et MNt sériques parmi les groupes vaccinaux de la souche A / poulet / Hong Kong / G / virus étaient similaires au départ, mais ils étaient plus élevés dans les groupes MF-adjuvant que dans les groupes non-adjuvant & lt; , par modèle linéaire général; Il n’y avait pas de preuve d’effet de dose dans un modèle linéaire général tel que mesuré par sérum HAI P = ou MNt P = titres d’anticorps en contrôlant l’état adjuvant, et il n’y avait aucune preuve d’un effet d’interaction entre statut adjuvant et groupe de dose Dans les analyses de HAI P = ou MNt P = résultats d’essai HAI et MNt moyennes géométriques étaient similaires après une dose unique de vaccin avec adjuvant MF à celles obtenues après des doses de vaccin non adjuvé. Une forte corrélation entre les titres d’anticorps HAI et MNt était noté aux jours r = et r =; figure

Tableau View largeTélécharger les réponses immunitaires du sérum à l’antigène vaccinal homologue de la souche A / Poulet / Hong Kong / G / virus, par type de vaccin et doseTable View largeTélécharger les réponses immunitaires au sérum contre le virus homologue A / Poulet / Hong Kong / G / virus homologue antigène, par type de vaccin et dose

Figure View largeTélécharger la diapositiveSerum hemagglutination inhibe les niveaux d’anticorps dirigés contre la souche A / poulet / Hong Kong / G / HN des échantillons prélevés avant le jour et les semaines après chaque vaccination et les groupes de vaccins sont indiqués par leur teneur en hémagglutinine. CIs; Les taux d’anticorps inhibant l’hémagglutination du sérum à la souche du virus de la grippe A / poulet / Hong Kong / G / HN provenant des échantillons prélevés avant le jour et les semaines après chaque vaccination et les groupes de vaccins sont indiqués par leur teneur en hémagglutinine. limites supérieures des IC%; , présence d’adjuvant MF

Figure Vue largeDownload slideCorrelation de l’inhibition de l’hémagglutination sérique journalière et des titres d’anticorps de microneutralisation sur la souche du virus grippal A / poulet / Hong Kong / G / HN chez tous les sujets vaccinés Les nombres entre parenthèses représentent le nombre de spécimens représentés par le point dans le graphique. jour sérum hémagglutination inhibition et microneutralization titres d’anticorps à la grippe A / poulet / Hong Kong / G / HN souche parmi tous les vaccinés Les nombres entre parenthèses représentent le nombre de spécimens représentés par le point dans le graphiqueAll mais la personne qui a reçu le vaccin adjuvanted atteint un jour titre d’anticorps HAI sérique de ⩾, comparé à seulement% des personnes ayant reçu un vaccin non adjuvé P & lt; , par test Similarly De même, tous les sujets à l’exception des titres HAI sériques initiaux de et, respectivement, qui ont reçu un vaccin adjuvant ont multiplié par plus de 1 fois le titre sérique d’anticorps HAI, comparé au% de personnes ayant reçu un vaccin non adjuvé P & lt; , par analyse MN Des résultats similaires ont été observés dans le test MNt. L’amplitude du changement du taux sérique d’anticorps, mesurée par le facteur de séroconversion et le taux de séroconversion, a également été plus élevée dans le groupe traité par adjuvant. On a également mesuré la souche du virus HN Aucun sujet n’avait un taux d’anticorps HAI sérique préexistant et aucun n’avait d’activité d’anticorps MNt sérique de ⩾ Contrairement aux résultats obtenus en utilisant l’antigène homologue pour le test, des réponses à cet antigène hétérologue sont survenues chez une minorité de Les taux de séroconversion pour chaque groupe vaccinal sont indiqués dans le tableau. Ni la dose ni la présence d’adjuvant n’ont eu d’effets significatifs sur les réponses immunitaires à cet antigène hétérologue.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de séroconversion% CI à la souche HN hétérologue, influenza A / Hong Kong //, par type de vaccin et doseTable Voir grandTélécharger les diapositives Taux de séroconversion% IC à la souche hétérologue HN, grippe A / Hong Kong //, par type de vaccin et dose

Discussion

Il existe un certain nombre de stratégies pour développer des vaccins immunogènes contre les souches de grippe aviaire qui constituent des menaces pandémiques potentielles, y compris l’utilisation de vaccins standard à base d’œufs contenant une dose d’HA virale plus élevée que d’habitude, l’adjonction d’adjuvants, production d’antigène vaccinal dans des substrats cellulaires et utilisation de vaccins à ADN [,,] Nous avons évalué un vaccin anti-influenza A / HN contenant des doses de – μg d’HA, avec et sans adjuvant MF Le vaccin à adjuvant MF a été bien toléré, et les vaccins contenant aussi peu que μg d’HA virale étaient hautement immunogènes. En outre, l’utilisation de l’adjuvant a provoqué des réponses immunitaires après une dose unique de vaccin comparable aux réponses observées après des doses de vaccin sans adjuvant. avec l’adjuvant MF qui était similaire à celui observé dans d’autres études de vaccins contre le virus de la grippe avec adjuvant MF Plusieurs études récentes ont évalué la sécurité et Immunogénicité de différentes doses de vaccins inactivés H et H Jusqu’à présent, les vaccins H ont été moins immunogènes et peuvent nécessiter des doses plus élevées et / ou des approches adjuvantes. Seuls ~% des sujets ont développé des anticorps neutralisants après avoir reçu deux doses de recombinant. Les réponses immunitaires étaient moins fréquentes dans les cohortes recevant des doses de vaccin plus faibles L’ajout d’adjuvant MF à un antigène de surface vaccin antigrippal A / HN significativement amélioré immunitaire Comparaison avec des préparations non adjuvées Deux études ont évalué les réponses aux vaccins contre la grippe A / Hong Kong // HN Stephenson et al ont évalué l’innocuité et l’immunogénicité des doses, administrées à des jours d’intervalle, de, ou μg de HA de vaccins à virus entier ou sous-unité sans adjuvant chez des adultes en bonne santé Les vaccins ont été bien tolérés Les taux de séroconversion étaient sim Hehme et al ont également observé des doses de μg d’une souche de virus grippal A / Hong Kong // HN à virus entiers chez les receveurs de virus entiers et de sous-unités. Les résultats de notre étude étaient similaires à ceux de Hehme et al , en ce sens que des réponses immunitaires ont été observées chez les receveurs de vaccins non adjuvés. Tous les sujets de notre étude sont nés ou plus tard, nous n’avons donc pas été en mesure d’évaluer si l’année de naissance des sujets influençait les taux de réponse, comme l’ont suggéré Stephenson et al . l’utilisation d’un vaccin avec un quart de la teneur en HA standard L’absence de réponse dose est également similaire aux observations de Hehme et al , qui n’ont pas observé de réponse dose-réponse claire après l’administration d’un influenza adjuvant Vaccin A / HN enza Il est possible que des doses vaccinales encore plus faibles puissent conduire à des réponses immunitaires acceptables. Le titre moyen géométrique de microneutralisation plus élevé dans le groupe de doses -μg après doses suggère une réponse possible à la dose parmi les groupes vaccinaux non adjuvés. Stéphenson et al ont noté des réponses d’anticorps sériques croisés aux variants H après l’administration ou des doses de vaccin anti-MH avec adjuvant MF. Pour cette raison, nous ont examiné les réponses sérologiques à une souche du virus grippal A / HN de l’autre lignée circulante majeure qui infecte les humains Les réponses immunitaires à la souche hétérologue du virus grippal A / Hong Kong // HN étaient peu fréquentes dans la présente étude. que l’administration d’un vaccin inactivé, de souche A / poulet / Hong Kong / G / virus inactivé à l’alun adjuvé à des souris BALB / c, n’a pas non plus anticorps neutralisants ss-réactifs à la souche du virus de la grippe A / Hong Kong // HN, mais une protection partielle contre la provocation par la souche du virus de la grippe A / Hong Kong // HN Les limites de cette étude sont qu’elle n’a pas été conçue être capable de détecter des différences modestes dans les réponses immunitaires liées à la dose et que l’absence de réponse apparente peut être due à une taille d’échantillon insuffisante. En outre, seuls les jeunes adultes en bonne santé ont été inclus dans l’étude. En résumé, la combinaison de l’adjuvant MF avec un vaccin antigénique de surface purifié était associée à des réponses immunitaires améliorées à un virus A / HN de la grippe aviaire. Le vaccin avec adjuvant était immunogène même après une dose unique, ce qui Une stratégie de vaccination par dose peut être obtenue avec l’utilisation du vaccin avec adjuvant Des études élargies sont prévues pour définir plus précisément les réponses immunitaires à ces vaccins dans cette population. n et chez les adultes plus âgés

Remerciements

Nous remercions le Dr Elena Govorkova Hôpital de recherche pour enfants St Jude; Memphis, TN pour la fourniture d’un antigène HN inactivé destiné à être utilisé dans des tests HAI; Les Drs Patricia Winokur, Rebecca Brady et Richard Hamill pour avoir siégé au Comité de surveillance de la sécurité; Annette Nagel, coordonnatrice de l’étude et autre personnel clinique de la VRPRU; Diane Nino et le personnel technique pour l’exécution des tests sérologiques HAI; Heather Hill, Robin Cessna et Ken Wilkins à EMMES Corporation pour leurs contributions à la gestion et à l’analyse des données; Sonnie Kim, Jean Hu-Primmer, Lydia Falk et Linda Lambert Soutien financier Institut national de recherche sur les maladies allergiques et infectieuses N-AI-Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit