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Interactions entre la buprénorphine et les antirétroviraux I Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Efavirenz et Delavirdine

Cette étude a examiné les interactions médicamenteuses entre la buprénorphine, un médicament agoniste partiel opioïde utilisé dans le traitement de la dépendance aux opioïdes et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI efavirenz EFV et delavirdine DLV Opioïde-dépendante, buprénorphine / naloxone-maintenue, virus de l’immunodéficience humaine séronégative Les volontaires n = par NNRTI ont participé à des séances pour déterminer la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la buprénorphine avec EFV ou DLV après l’administration de doses standard d’antirétroviraux pendant ou jours, respectivement. Les symptômes de sevrage aux opiacés, les effets cognitifs et les événements indésirables ont été déterminés auparavant. après administration antirétrovirale chez les participants dépendants aux opioïdes La pharmacocinétique des INNTI chez des participants témoins sains a été utilisée pour déterminer l’effet de la buprénorphine sur les INNTI. L’EFV a diminué la surface de la buprénorphine sous la courbe concentration-temps P & lt; DLV a augmenté les concentrations de buprénorphine P & lt; Les conséquences cliniquement significatives de ces interactions n’ont pas été observées. La buprénorphine n’a pas modifié la pharmacocinétique antirétrovirale. Des ajustements de doses de buprénorphine ou d’EFV ou de DLV ne seront probablement pas nécessaires lorsque ces médicaments sont administrés pour le traitement de la dépendance aux opiacés et du VIH.

La proportion croissante de cas de sida parmi les utilisateurs de drogues injectables et les difficultés à assurer l’accès aux traitements anti-VIH dans cette population sont très préoccupantes tant du point de vue clinique que du point de vue de la santé publique. Ce traitement peut inverser les perturbations psychologiques et physiologiques qui perpétuent l’instabilité du mode de vie abusant de la drogue Lorsque la toxicomanie est traitée, les patients peuvent recevoir de façon plus fiable et avec succès un traitement efficace contre le VIH La présence d’interactions médicamenteuses entre les opiacés et les thérapies anti-VIH, cependant, peuvent conduire à des concentrations subthérapeutiques ou suprathérapeutiques de ces médicaments, ce qui peut influencer l’efficacité des deux stratégies de traitement . Ces dernières années, de nouvelles avancées dans la pathogenèse virale , la disponibilité des mesures de la charge virale, et, surtout, l’avènement de puissants agents antirétroviraux combinés Ces progrès ont eu des effets dramatiques sur les résultats virologiques et immunologiques et ont également apporté des avantages cliniques clairs . La buprénorphine, un agoniste partiel des récepteurs μ-opioïdes, a démontré son efficacité dans le traitement des patients dépendants aux opioïdes Comme les autres agonistes μ-opioïdes. , la buprénorphine produit des effets physiologiques et subjectifs associés aux opioïdes, mais ses effets maximaux sont inférieurs à ceux d’un agoniste complet, comme la morphine. Avec des doses croissantes, la buprénorphine produit moins d’effet subjectif et moins d’effet sur la respiration que le μ-opioïde. agonistes et présente un effet de plafond à ces propriétés, à laquelle d’autres augmentations de dose ne produisent pas effets supplémentaires Il a été démontré que la buprénorphine est équivalente à des doses modérées de méthadone dans le traitement des patients dépendants aux opiacés . Elle est commercialisée sous forme de formulation sublinguale de buprénorphine / naloxone:; Suboxone; La naloxone est faiblement absorbée par voie sublinguale et n’altère pas les effets opioïdes de la buprénorphine Cependant, la présence de naloxone dans le comprimé de buprénorphine / naloxone décourage le détournement vers l’abus d’injection chez les personnes dépendantes aux opioïdes, parce que les effets antagonistes opioïdes du naloxone prédominent si le médicament combiné est solubilisé et injecté Cette formulation est attrayante comme traitement de la dépendance aux opioïdes et, contrairement à la méthadone, est disponible sur ordonnance auprès de médecins qualifiés La méthadone présente des interactions troublantes avec les antirétroviraux Parce qu’elle est éliminée principalement par la conversion en un métabolite inactif par les enzymes CYP du cytochrome P, principalement CYPA et CYPB , la méthadone est particulièrement sensible à l’induction ou à l’inhibition de ces enzymes par certains médicaments antirétroviraux. La buprénorphine peut être moins sensible à un tel effec Elle est principalement convertie par CYPA et CYPC en métabolite actif, la norbuprénorphine La conversion en un métabolite actif pourrait atténuer l’effet de l’induction enzymatique La buprénorphine est également éliminée par la glucuroconjugaison, tout comme la norbuprénorphine La disponibilité d’une autre voie de dédouanement, Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INNTI constituent une catégorie importante de médicaments antirétroviraux qui sont des composants fréquents des traitements antirétroviraux hautement actifs. Il a été démontré que cette classe d’antirétroviraux possède d’importantes interactions pharmacocinétiques avec les médicaments antirétroviraux. méthadone Parmi ceux-ci, l’éfavirenz EFV, le médicament le plus souvent prescrit dans la classe, est un puissant inducteur du CYPA qui précipite le sevrage des opiacés lorsqu’il est administré avec de la méthadone , alors que la delavirdine est un inhibiteur connu du CYPA qui augmente les concentrations de méthadone Les objectifs de la présente s tudy incluait ce qui suit: déterminer si la pharmacocinétique de la buprénorphine, un médicament à dépendance aux opioïdes administré dans cette étude, est influencée par l’administration concomitante de l’un ou l’autre des médicaments NNRTI en association avec la combinaison buprénorphine / naloxone utilisée en milieu clinique pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. EFV ou DLV; déterminer si la pharmacocinétique de ces INNTI est affectée par l’administration concomitante de buprénorphine; et pour déterminer si des effets pharmacodynamiques cliniquement significatifs ou des toxicités surviennent lorsque la buprénorphine est administrée simultanément avec l’un ou l’autre des INNTI. Les réponses à ces questions pourraient contribuer de manière significative à optimiser les soins cliniques pour les patients infectés par le VIH et dépendants aux opiacés

Méthodes

Procédures

La conception générale de cette étude a été rapportée ailleurs Trente-cinq personnes ont participé, y compris des personnes dépendantes aux opioïdes qui étaient stables depuis au moins plusieurs semaines et recevaient une dose quotidienne de buprénorphine / naloxone par voie sublinguale entre / et / mg et a participé à une étude d’échantillonnage sanguin et urinaire pour déterminer la pharmacocinétique de la buprénorphine, suivie d’une administration journalière d’EFV mg par jour ou de DLV mg deux fois par jour pendant plusieurs jours, ainsi que d’une seconde étude pharmacocinétique pour l’échantillonnage sanguin et urinaire de buprénorphine et Les concentrations plasmatiques antirétrovirales ont été mesurées. Quinze volontaires témoins appariés selon l’âge, le poids, la race et le sexe ont participé à l’étude pharmacocinétique du DLV, dans laquelle ils ont reçu un DLV deux fois par jour pendant plusieurs jours. Déterminer la pharmacocinétique de la DLV La durée de la prise d’éfavirenz pendant la journée était basée sur l’induction maximale de CYPA quelques jours après l’administration plus les jours On suppose que l’inhibition des enzymes CYP par le DLV est un effet direct ne nécessitant pas d’induction Dans cette hypothèse, des jours seraient suffisants pour que le DLV et la buprénorphine s’accumulent à des niveaux d’équilibre. n’a pas été obtenue pour l’étude EFV, en raison du taux significatif d’effets neurologiques indésirables, de troubles de la mémoire, de troubles de la mémoire, d’étourdissements et d’incoordination rapportés pour ce médicament. Les procédures d’étude comprenaient la mesure normalisée et validée du retrait des opiacés par le clinicien. Échelle objective de retrait des opiacés, sur laquelle les scores ⩾ indiquent des symptômes modérés de sevrage et de déficience cognitive par l’utilisation de la méthode de retrait des opiacés. Mini-État Mental Examen pour les opioïdes-dépendants score maximal des participants,; scores & lt; Indication des symptômes indésirables ont été enregistrés pour tous les participants, en utilisant une liste de symptômes indésirables qui a été demandée pour un large éventail d’expériences indésirables, y compris les changements d’énergie, les symptômes gastro-intestinaux, les effets du SNC, les symptômes génito-urinaires et autres troubles somatiques. échelle ordinale, non présente; doux modéré , sévères [score total maximal possible,] Ces évaluations ont été évaluées au départ, après stabilisation avec la buprénorphine avant l’administration des antirétroviraux et à la fin de la période d’administration des INNTI, pour les participants témoins avant et après l’administration des INNTI.

Dosages biochimiques

Les concentrations de buprénorphine et de métabolite ont été déterminées à l’aide d’une méthode de chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem . En bref, la buprénorphine-d, la norbuprénorphine-d et la morphine-β-d-glucuronide-d Les échantillons ont été extraits à l’aide de colonnes d’extraction en phase solide. L’éluat a été évaporé et reconstitué avec de l’acide formique dans de l’eau et a été analysé par chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse en tandem avec des échantillons d’électronébulisation. la quantification de EFV a été dosée par l’utilisation d’une méthode de chromatographie liquide haute performance précédemment publiée Les échantillons de plasma pour la quantification de DLV ont été dosés par une méthode de chromatographie liquide haute performance isocratique validée, comme décrit ailleurs

Analyse pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine, de la norbuprénorphine, de la buprénorphine, de la glucuronide, de la norbuprénorphine, de la glucuronide, de l ‘EFV et du DLV ont été évalués pour chaque participant. La pharmacocinétique de la buprénorphine a été calculée après l’ administration sublinguale de buprénorphine / naloxone. Dans le groupe témoin, les paramètres pharmacocinétiques du DLV ont été évalués après administration comme décrit ci-dessus. L’aire -h sous la courbe concentration-temps AUC-, Cmin, Cmax, le temps de Cmax Tmax, et la buprénorphine sublinguale ou la clairance DLV orale déterminé en utilisant le module d’analyse non compartimentale du logiciel WinNonLin Professional, version Pharsight Pour les métabolites, Cl / F a été calculé sur la base de la dose administrée du composé parent. Le terme F représente ainsi la fraction de la molécule mère convertie en métabolite Cmax, Cmin, et Tmax ont été estimés par l’inspection des données brutes Aux fins de analyse non compartimentale, les concentrations médicamenteuses inférieures à la limite de quantification étaient exprimées en tant que moitié de la limite Tous les paramètres pharmacocinétiques étaient résumés et affichés par période de traitement Les résultats urinaires étaient calculés en pourcentage de la dose journalière avec une conversion molaire pour les métabolites :% de la dose journalière = poids moléculaire de la buprénorphine poids moléculaire de la dose journalière de métabolite – La clairance rénale a été déterminée comme suit: quantité dans l’urine ASC –

analyses statistiques

Une expérience antérieure avec des études d’interaction médicamenteuse examinant la méthadone en association avec des médicaments antirétroviraux a indiqué que le coefficient de variation entre les ASC serait de ~%. On a également supposé qu’un changement de ⩾% de l’ASC serait d’importance clinique, nous avons observé dans notre étude du lopinavir / ritonavir et de la méthadone et dans notre étude de la zidovudine et de la méthadone Une taille d’échantillon est nécessaire pour détecter, avec un pouvoir de, un changement de% de l’ASC du médicament antirétroviral ou la clairance et les participants traités à la buprénorphine Les études des effets NNRTI sur la buprénorphine, d’un autre côté, étaient à l’intérieur des sujets. Les coefficients de variation intra-sujets sont plus petits et le modèle a plus de pouvoir statistique. l’AUC- entre la buprénorphine seule et la buprénorphine en association avec un antirétroviral Le test t apparié de Student a été utilisé pour tester la signification de Fertilisations dans les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine seule et dans les analyses combinées entre sujets Le test de Wilcoxon a été utilisé pour la comparaison intra-sujet des valeurs de Tmax Différences des paramètres pharmacocinétiques du DLV dans le groupe témoin versus les comparaisons entre groupes du groupe traité par la buprénorphine. ont été obtenus en utilisant le test de Kruskal-Wallis ou le test de Mann-Whitney pour Tmax Une différence a été considérée comme statistiquement significative si la valeur P était ⩽ -tailed Les comparaisons des caractéristiques des participants ont été faites par analyse de variance à un seul facteur

Résultats

Participants à l’étude

Un total de personnes a participé à cette étude Vingt participants opioïdes-dépendants recevant une dose sublinguale quotidienne stable de doses de buprénorphine / naloxone, / à / mg qui étaient par ailleurs en bonne santé physique et sans maladie psychiatrique actuelle ont terminé l’étude. appariés pour l’âge, la race, le sexe et le poids pour les participants dépendants aux opioïdes complété les études pharmacocinétiques pour DLV Tableau montre les caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l’étude, selon le régime médicamenteux étudié Il n’y avait pas de différences significatives en âge, race, poids, Les participants dépendants aux opioïdes ont reçu une dose stable de buprénorphine / naloxone pendant au moins plusieurs semaines avant l’admission. Sur la base de l’évaluation clinique, la plupart des participants ont stabilisé leur état de manque de symptômes de sevrage aux opiacés. [tel que déterminé par l’analyse toxicologique urinaire] avec / mg de buprénorphine / naloxone dai ly; participants nécessaires / mg de buprénorphine / naloxone par jour pour la stabilisation Peu d’effets indésirables sont survenus durant la période d’étude et aucune intervention médicale n’a été requise pour traiter les effets indésirables chez un participant au cours de l’étude. L’utilisation concomitante de médicaments dans cet échantillon était rare. L’abus de substances autres que les opioïdes était courant, tant dans le groupe buprénorphine / naloxone que dans le groupe témoin, l’abus de cocaïne étant le plus répandu, suivi de l’abus de cannabis dans les cas d’opioïdes chez les patients traités par naloxone. participants dépendants et abus d’alcool aucun participant ne répondait aux critères de diagnostic de la dépendance à l’alcool La cigarette était courante, mais l’utilisation quotidienne rapportée par tous les participants était & lt; La consommation de drogues injectables était courante chez les participants dépendants aux opioïdes,% -%, bien que l’inhalation nasale était la voie d’administration privilégiée chez la plupart des participants. Les signes sérologiques d’infection par le virus de l’hépatite C étaient courants chez participants dépendants aux opioïdes% -% pour chaque groupe d’étude sur les antirétroviraux

Tableau Caractéristiques des participants à l’étude, par groupe d’étude Caractéristique Efavirenz avec buprénorphine / naloxonea Delavirdine Avec buprénorphine / naloxonea Contrôle Age, années ± ± ± Poids, kg ± ± ± Buprénorphine dose, mg / jour ± NA Sexe féminin, non% Race, non Afro-américain Blanc Hispanique Mixte Consommation de substances, sans dépendance aux opioïdes Abus de cocaïne Abus de cannabis Abus d’alcool Consommation de drogues injectables, non% NA Utilisation de nicotine Paquets / jour ± ± ± Nombre total d’années fumeurs ± ± ± VHC positif, non% Concentration AST, c U / L Avant administration ± ± ± Après administration ± ± ± concentration d’ALT, c U / L Avant administration ± ± ± Après administration ± ± ± b Effets indésirables, score ASC Avant administration ± ± ± Après administration ± ± ± C Caractéristique Efavirenz avec buprénorphine / naloxonea Delavirdine Avec buprénorphine / naloxonea Contrôle Âge, années ± ± ± Poids, kg ± ± ± Buprénorphine dose, mg / jour ± NA Sexe féminin, non% Race, pas de trouble d’utilisation de substance mixte hispanique blanche d’origine africaine, non Dépendance aux opioïdes Abus de cocaïne Abus de cannabis Abus d’alcool Consommation de drogues injectables, non% NA Utilisation de nicotine Paquets / jour ± ± ± Nombre total d’années fumeurs ± ± ± VHC positif, non% Concentration AST, c U / L Avant administration ± ± ± Après administration ± ± ± ALT, c U / L Avant l’administration ± ± ± Après l’administration ± ± ± b Effets indésirables, score ASC Avant l’administration ± ± ± Après l’administration ± ± ± NOTE Données moyennes ± SE, sauf indication contraire ALT, alanine l’aminotransférase; ASC, Liste de contrôle des symptômes indésirables; AST, aspartate aminotransférase; VHC, virus de l’hépatite C; NA, non applicable Traitement de maintenancebP = Plage normale, – U / LView Large

Interaction entre la buprénorphine et les INNTI

Effet de l’EFV sur la buprénorphine

Les paramètres pharmacocinétiques de la buprénorphine et de ses métabolites avant et après l’administration d’EFV sont présentés dans le tableau. La figure représente graphiquement les concentrations moyennes de buprénorphine; le métabolite actif, la norbuprénorphine; et les glucuronides inactifs de la buprénorphine et de la norbuprénorphine sur un intervalle de dosage de -h. Il est à noter que les profils individuels de buprénorphine présentaient habituellement des pics secondaires, en accord avec la recirculation entéro-hépatique. apparent dans la figure A, qui représente la concentration moyenne pour tous les participants à chaque moment La coadministration de l’EFV avec la buprénorphine a significativement diminué l’ASC de la buprénorphine, par ~ AUC-: avant l’administration d’EFV, ng.h / mL; après administration d’EFV, ng · h / mL; P & lt; De même, l’ASC de la norbuprénorphine a été réduite de% P & lt; Des augmentations correspondantes du Cl / F pour la buprénorphine P = et de la norbuprénorphine P = ont été observées, le tableau Cmax et Cmin diminuant à la fois pour la buprénorphine P = et P & lt; respectivement et norbuprénorphine P = et P & lt; , respectivement après l’administration d’EFV, Tmax pour la buprénorphine a augmenté de façon non significative après l’administration d’EFV P = Une analyse des métabolites glucuronidiques de la buprénorphine et de la norbuprénorphine a montré que, bien que l’ASC de la buprénorphine glucuronide ait diminué de façon non significative. Lorsque les résultats ont été réanalysés après exclusion des données aberrantes du participant avec des concentrations extrêmement élevées de buprénorphine glucuronide avant et après l’administration d’EFV, le pourcentage de diminution de l’ASC est devenu important et statistiquement significatif. ASC-SE: avant Administration d’EFV, ± ng · h / mL; après administration d’EFV, ± ng · h / mL; P = L’ASC de la norbuprénorphine glucuronide a diminué de façon significative P = et le rapport Cl / F a augmenté P =

Tableau Effet de l’EFV de l’éfavirenz sur les métabolites de la buprénorphine et de la buprénorphine Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de l’EFV Valeur après l’administration de l’EFV P Buprénorphine ASC, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± & lt; Norbuprenorphine ASC, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± & lt; Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Norbuprenorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration d’EFV Valeur après l’administration d’EFV P Buprénorphine ASC, ng · h / mL ± ± & lt ; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± & lt; Norbuprenorphine ASC, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Cmin, ng / mL ± ± & lt; Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Norbuprenorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± NS Tmax, h – – NS NOTE Les données sont moyennes ± SE pour les participants qui ont participé aux deux séances, à l’exception du temps de concentration maximale Tmax, pour quelles données sont la plage médiane Le test t apparié de Student a été utilisé pour déterminer les valeurs P pour tous les paramètres sauf Tmax, pour lequel le test de Wilcoxon a été utilisé AUC-, -h aire sous la courbe concentration-temps; Cmax, concentration maximale dans le plasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView Large

Figure Vue largeTélécharger la lameEffet de l ‘éfavirenz sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide DFigure View largeTarticle de téléchargementEffet de l’ éfavirenz sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide de la buprénorphine et de ses métabolites ont également été mesurés dans l’urine recueillie sur les intervalles de dosage -h des études pharmacocinétiques et ont servi à calculer la clairance rénale. Aucune différence significative n’a été observée entre les valeurs de clairance rénale obtenues avant et après l’administration. En général, les ratios aux valeurs de prétraitement se rapprochaient des ratios des valeurs de l’AUC – données non montrées. Malgré des diminutions significatives de l’exposition à la buprénorphine et à la norbuprénorphine avec co-administration d’EFV, aucun participant ne présentait de symptômes de sevrage aux opiacés. oms signifie score objectif de l’échelle de retrait des opiacés ± SE: avant l’administration de l’EFV, ±; après administration d’EFV, ±; la différence n’est pas significative, et les déficits cognitifs n’ont pas non plus été détectés. Mini-Mental State Examination score ± SE: avant l’administration de l’EFV, ±; après administration d’EFV, ± l’administration d’EFV n’a pas d’effet significatif sur l’activité enzymatique hépatique aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase Les symptômes indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients sous buprénorphine / naloxone sous EFV sont la constipation, la somnolence, la sécheresse buccale et les mictions fréquentes. diminué avec l’administration d’EFV Les seuls symptômes qui ont augmenté avec l’administration d’EFV chez plusieurs participants étaient des cauchemars avant l’administration d’EFV, les participants ont rapporté des cauchemars; après l’administration de l’EFV, les participants ont rapporté des cauchemars, jugeant ce symptôme indésirable «bénin» et jugeant ce symptôme «modéré» et se réveillant pendant la nuit précédant l’administration de l’EFV, les participants ont indiqué que ce symptôme était «bénin»; après l’administration d’EFV, le participant a signalé que ce symptôme était «bénin», qu’il était «modéré» et qu’il était «sévère». Aucun changement statistiquement significatif des symptômes indésirables n’a été observé avant et après l’administration d’EFV dans cet échantillon.

Effet de DLV sur la buprénorphine

L’administration de DLV à des participants à l’étude maintenus à la buprénorphine / naloxone a été associée à une augmentation du nombre d’ASC de la CUA. figure A et tableau En conséquence, le rapport Cl / F pour la buprénorphine a significativement diminué P & lt; , et la Cmax a augmenté, de ng / mL P & lt; figure A et tableau L’AUC- de la norbuprénorphine était significativement diminuée P = figure B, Cl / F significativement augmentée P = et la Cmax diminuée P = tableau Malgré une «augmentation» de l’ASC moyenne de la buprénorphine glucuronide, ce changement n’était pas statistiquement significatif, en raison de SE très élevées dans les deux groupes. Comme dans le cas de l’EFV, la réanalyse après exclusion du participant avec des valeurs ASC élevées, avant et après l’administration du DLV, a considérablement diminué les SE et entraîné des différences significatives. les valeurs de l’ASC de la buprénorphine correspondent à l’ASC-SE: avant l’administration de DLV, ± ng · h / mL; après l’administration de DLV, ± ng · h / mL; P = Conformément à l’exposition réduite à la norbuprénorphine, l’ASC de la norbuprénorphine glucuronide a été significativement réduite P & lt; Figure D et tableau Après administration de DLV, le Cl / F pour norbuprénorphine glucuronide a augmenté P =, et le Tmax a diminué P = tableau As était vrai pour EFV, la clairance rénale de la buprénorphine et de ses métabolites n’a pas été significativement affectée, et les changements dans la récupération urinaire changements dans les valeurs de l’ASC L’augmentation du pourcentage de la dose atteignant l’urine sous forme de buprénorphine glucuronide était hautement significative, confirmant l’augmentation de la clairance de la buprénorphine par des données directes de glucuronidation non montrées.

Figure Vue largeTélécharger la lameEffet de la delavirdine sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide DFigure View largeTarticle de téléchargementEffet de la delavirdine sur la buprénorphine A, la norbuprénorphine B, la buprénorphine – glucuronide C et la norbuprénorphine – glucuronide D

Tableau Effet de la delavirdine DLV sur les métabolites de la buprénorphine et de la buprénorphine Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration du DLV Valeur après l’administration du DLV P Buprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± & lt; Cmax, ng / mL ± ± & lt; Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± Norbuprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± & lt; Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Norbuprenorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – Substance, paramètre pharmacocinétique Valeur avant l’administration de DLV Valeur après l’administration de DLV P Buprénorphine ASC, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± & lt; Cmax, ng / mL ± ± & lt; Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± Norbuprénorphine AUC-, ng · h / mL ± ± Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – NS Cmin, ng / mL ± ± & lt; Buprénorphine – glucuronide ASC, ng · h / mL ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax NS, h – – NS Norbuprenorphine – glucuronide AUC-, ng · h / mL ± ± & lt; Cl / F, L / h ± ± Cmax, ng / mL ± ± Tmax, h – – NOTE Les données sont moyennes ± SE pour les participants ayant participé aux deux séances, à l’exception du temps de concentration maximale Tmax, pour lequel les données sont médianes Le test t apparié de Student a été utilisé pour déterminer les valeurs de P pour tous les paramètres sauf Tmax, pour lesquels le test de Wilcoxon a été utilisé AUC-, -harea sous la courbe concentration-temps; Cmax, concentration maximale dans le plasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView L’administration de LargeDLV à des participants à l’étude sous buprénorphine / naloxone n’a pas été associée à des symptômes de sevrage aux opiacés. Objectif: Score d’échelle de sevrage aux opiacés: avant l’administration de DLV; après l’administration de DLV, ou cognition altérée signifie Mini-Mental State Examination score ± SE: avant l’administration de DLV, ±; après l’administration de DLV, l’administration de DLV n’avait pas d’effet significatif sur l’activité enzymatique hépatique aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase chez les participants maintenus à la buprénorphine / naloxone, bien qu’elle ait entraîné une diminution statistiquement significative mais non significative de la concentration d’alanine aminotransférase chez les participants témoins. La somnolence était le seul symptôme indésirable signalé à avoir augmenté significativement avec l’administration de DLV P = Peu de symptômes indésirables ont été rapportés par les participants témoins avant ou après l’administration du DLV Le seul symptôme indésirable pour lequel un effet significatif a été rapporté. changement a été observé était celui de la rigidité musculaire, qui a diminué de manière significative avec l’administration de DLV P =

Effet de la buprénorphine sur EFV et DLV

Sur un intervalle de dosage de -h, les concentrations d’EFV ont été mesurées chez des individus maintenus en buprénorphine / naloxone. Figure A Les concentrations moyennes d’EFV ± ES ne différaient pas significativement des valeurs observées chez les témoins historiques sains, non dépendants des opiacés Cmax [EFV plus buprénorphine], ± μmol / L; Cmax [individus témoins historiques], ± μmol / L; Cmin [EFV plus buprénorphine], ± μmol / L; Cmin [individus témoins historiques], ± μmol / L

Figure Vue largeDownload slideEffet de la buprénorphine sur l’éfavirenz A et la delavirdine BFigure Agrandir l’imageDétaillement de la buprénorphine sur l’éfavirenz A et la delavirdine L’administration de BBuprénorphine / naloxone n’a eu aucun effet sur la disposition du DLV, sauf un léger retard d’absorption, comme le reflète un Tmax P plus long. = figure B et tableau La disposition du métabolite N-desalkyldelavirdine n’a pas non plus été affectée. Les plages de concentrations plasmatiques de DLV à h après l’administration de la dose étaient considérables: – μmol / L dans le groupe témoin et – μmol / L dans le groupe buprénorphine / naloxone

Tableau Effet de la buprénorphine sur la delavirdine dans le plasma Paramètre pharmacocinétique Groupe témoin Buprénorphine / groupe naloxone P AUC-, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± NS Cmax, μmol / L ± ± NS Tmax, h ± ± Cmin, μmol / L ± ± NS Paramètre pharmacocinétique Groupe témoin Buprenorphine / groupe naloxone P AUC-, μmol / L · h ± ± NS Cl / F, L / h ± ± Cmax NS, μmol / L ± ± Tmax NS, h ± ± Cmin, μmol / L ± ± NS NOTE Les données sont les moyennes ± SE AUC -, – h sous la courbe concentration-temps; Cmax, concentration maximale dans le plasma; Cmin, concentration minimale dans le plasma; Cl / F, autorisation; NS, not significantView Large

Discussion

Bien que la durée de l’étude ait été plus longue que celle nécessaire pour obtenir des concentrations d’EFV à l’état d’équilibre, le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques d’EFV à l’état d’équilibre est de [jours] et devrait ont été suffisants pour permettre un rééquilibrage aux concentrations plasmatiques inférieures de buprénorphine résultant de l’exposition à l’EFV, il est possible que certains puissent éprouver des symptômes de sevrage aux opiacés avec un traitement EFV à long terme Dans une autre étude, aucune preuve d’effets indésirables du traitement par la buprénorphine Résultats de traitement La charge virale a été observée dans l’étude de cohorte française des utilisateurs de drogues injectables infectées par le VIH MANIF, bien que le nombre de patients traités par buprénorphine dans cette étude soit faible. DLV est un puissant inhibiteur de l’activité enzymatique CYPA. pour produire des augmentations des concentrations plasmatiques de médicaments qui sont des substrats de ce système enzymatique Administration de DLV à standar d les doses administrées par buprénorphine / naloxone pendant plusieurs jours ont été associées à une forte augmentation de l’exposition à la buprénorphine, et les concentrations de norbuprénorphine ont été significativement diminuées par rapport à la valeur initiale, en raison de l’inhibition de la conversion de la buprénorphine en norbuprénorphine. l’augmentation de la moyenne de l’ASC de la buprénorphine glucuronide et du métabolisme urinaire de la buprénorphine par la buprénorphine glucuronide, indiquant que la glucuronidation devient la voie prédominante de la clairance de la buprénorphine lorsque les enzymes CYPA sont inhibées. des effets subjectifs ont été provoqués par des participants sous buprénorphine / naloxone après l’administration de DLV, par exemple, aucune augmentation de la constipation, de la somnolence ou des troubles de la concentration n’a été rapportée sur la Liste des symptômes indésirables Aucun changement d’état mental n’a été observé. l Les tests cognitifs avec l’examen Mini-Mental State sont inchangés Une explication possible du manque de toxicité des opioïdes malgré les fortes augmentations de l’exposition à la buprénorphine est que la buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur μ-opioïde et a un plafond à son opioïde La diminution de l’exposition au métabolite actif, norbuprénorphine, pourrait partiellement compenser l’augmentation de l’exposition à la buprénorphine. Aucune preuve d’hépatotoxicité n’a été observée les concentrations de buprénorphine ont été associées à des effets indésirables dans le foie des souris, en raison d’une altération de la respiration mitochondriale et de la formation d’adénosine triphosphate Utilisation prolongée de buprénorphine / naloxone et de DLV pour la surveillance des indices d’hépatotoxicitéL’administration de buprénorphine / naloxone les doses cliniques standard n’avaient aucun effet significatif t soit sur les concentrations de EFV ou de DLV dans le plasma, soit par comparaison avec les témoins historiques , soit par observation empirique dans la présente étude. Les données de cette étude indiquent qu’aucun ajustement de l’un ou l’autre de ces médicaments anti-VIH ne serait nécessaire Ces résultats indiquent que les changements dans les effets des médicaments résultant de concentrations sous-thérapeutiques ou suprathérapeutiques dans le plasma sont peu probables chez les patients recevant une combinaison de médicaments antirétroviraux et d’antirétroviraux. En résumé, l’EFV diminue l’exposition à la buprénorphine, mais peut être administré à des personnes dépendantes aux opioïdes et maintenues à la buprénorphine sans développer un syndrome de sevrage aux opioïdes. La DLV administrée en concomitance avec la buprénorphine / naloxone est associée à des augmentations significatives de la consommation de buprénorphine / naloxone. exposition à la buprénorphine Ces résultats indiquent que la buprénorphine / naloxone peut être administrée en doses cliniques standard efficaces pour le traitement de la dépendance aux opioïdes en combinaison avec ces INNTI. En considérant les thérapies opioïdes pour le patient opioïde avec une maladie VIH qui peut nécessiter une multithérapie. Cependant, la réponse clinique à la thérapie opioïde, en termes d’efficacité dans le traitement de la dépendance aux opioïdes chez des patients individuels, doit faire l’objet d’un examen clinique continu. les interactions entre la buprénorphine et les antirétroviraux simplifieront le traitement de la dépendance aux opioïdes et du VIH, si les résultats de cette étude s’étendent à d’autres médicaments anti-VIH. Ceci pourrait avoir l’avantage d’augmenter le respect des schémas thérapeutiques prescrits et pourrait contribuer à améliorer les résultats cliniques. avec ces condi comorbides tions

Remerciements

Aide financière

L’Institut national de lutte contre l’abus des drogues et les instituts nationaux de la santé (NIH) accordent le RO DA et le KO DA à EMK et accordent le RO DA au DEM; Centre de recherche clinique générale à la Virginia Commonwealth University subvention MRR du Centre national pour les ressources de recherche / NIH

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Buprénorphine et soins primaires VIH: nouvelles opportunités pour un traitement intégré», parrainé par l’Institut national sur l’abus des drogues, les National Institutes of Health, Service de santé publique, US Department of Health and Human Services

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: pas de conflits