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L’immunité cellulaire et humorale spécifique à la coqueluche chez les adolescents des années après l’immunisation de rappel avec le vaccin anticoquelucheux acellulaire

Nous avons évalué l’immunité à médiation cellulaire spécifique à la coqueluche et l’immunité humorale chez les adolescents après avoir reçu une immunothérapie anticoquelucheuse acellulaire. Deux cent soixante-quatre adolescents ont été examinés pour des anticorps anti-immunoglobulines G et ont été examinés pour CMI contre les antigènes Bordetella pertussis rappel Un groupe témoin d’adolescents de même âge ayant reçu des vaccins contre la diphtérie et le tétanos des années auparavant a été inclus à des fins de comparaison. Les CMI spécifiques au coqueluche ont persisté à des taux d’immunisation plus élevés que ceux du prébooster. Niveaux d’immunisation prébooster Les anticorps contre les antigènes coquelucheux et l’IMC contre l’hémagglutinine filamenteuse et la pertactine étaient significativement plus élevés chez les adolescents vaccinés que chez les sujets témoins. L’immunisation anticoagulante anticoquelucheuse acellulaire assure une immunité à long terme et une immunité humorale pendant ⩾ ans. Une immunité plus élevée observée chez les sujets vaccinés contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche acellulaire, comparativement à celle des sujets témoins, indique que ces réponses sont plus susceptibles d’être dues à l’immunisation de rappel qu’aux effets stimulants de l’infection B pertussis naturelle

La coqueluche a été traditionnellement considérée comme une maladie infantile. Au cours de la s, il y avait un changement dans la distribution par âge des patients coquelucheux, indiquant une augmentation de l’incidence chez les adolescents et les adultes Plusieurs raisons expliquent cette augmentation. immunité induite par le vaccin , reconnaissance clinique et biologique améliorée de la coqueluche chez les personnes âgées et modifications génétiques de la bactérie Bordetella pertussis Les adolescents et les adultes infectés peuvent présenter la coqueluche chez des nourrissons non immunisés ou partiellement immunisés Par conséquent, un meilleur contrôle de l’infection coquelucheuse est hautement nécessaire. La disponibilité de vaccins anticoquelucheux acellulaires plus sûrs et moins réactogènes rend possibles les programmes de vaccination de rappel pour les adolescents et les adultes, ce qui peut constituer une approche efficace pour prévenir les infections. prolongation de l’immunité induite par le vaccin Coqueluche acellulaire Parce que les taux d’anticorps de post-immunisation induits par la vaccination de rappel acellulaire sont largement supérieurs à ceux mesurés dans les études sur les nourrissons qui ont établi l’efficacité du vaccin après l’immunisation primaire, l’efficacité clinique du rappel acellulaire La vaccination devrait être au moins semblable à celle observée après l’immunisation primaire Parce que la protection contre la coqueluche est le plus souvent multifactorielle et que l’immunité humorale et l’immunité à médiation cellulaire [] Il est important d’étudier les deux branches des réponses immunitaires lors de l’évaluation de l’immunité à long terme après vaccination La plupart des études sur les mécanismes d’immunité induite par le vaccin se sont concentrées sur l’évaluation des réponses immunitaires peu après la vaccination. chez les nourrissons et les jeunes enfants, démontrent une baisse relativement rapide Dans une vaste étude italienne, près de la moitié des enfants vaccinés avec le vaccin anticoquelucheux acellulaire présentaient des taux indétectables de toxine de la coqueluche PT IgG à l’âge de – ans, Bien que la protection ait semblé se prolonger En revanche, l’ICM semble persister beaucoup plus longtemps que les taux d’anticorps chez les enfants qui ont reçu une immunisation primaire avec le vaccin acellulaire. Les études impliquant de jeunes enfants indiquent que l’ICM demeure – années après la primovaccination et même Une étude récente de suivi à long terme en Italie indique toutefois que seule une minorité d’enfants ont des réponses positives à l’ensemble des composantes du vaccin des années après la primovaccination. Plus tôt, nous avons montré que la vaccination de rappel des adolescents avec un vaccin acellulaire contenant des quantités réduites d’antigènes de la coqueluche, en l’addition aux anatoxines diphtérique et tétanique, induit de bonnes réponses dans les deux bras cellulaires et humoraux du système immunitaire Dans cette étude de suivi, nous rapportons la persistance de l’immunité après l’immunisation de rappel Ce travail représente la première étude à long terme de CMI après immunisation de rappel anticoquelucheux acellulaire chez les adolescents

Sujets et méthodes

dren a reçu le vaccin contre le tétanos et la diphtérie Td de Lederle et, un mois plus tard, le vaccin anticoquelucheux acellulaire de SB Biological, les quantités d’antigènes coquelucheux PT, μg; hémagglutinine filamenteuse [FHA], μg; et la pertactine [PRN], μg dans les vaccins dTpa et pa représentaient un tiers de ceux du vaccin Infanrix homologué GSK Trois ans plus tard, les enfants ayant terminé l’étude précédente résidaient toujours dans la zone d’étude et étaient éligibles -up Ils ont été contactés par lettre Des sujets qui ont répondu, ont accepté d’être réévalués Des échantillons de sérum ont été obtenus à partir de ces sujets Aucun autre vaccin anticoquelucheux n’a été administré pendant la période de suivi Pour chaque sujet, le suivi consistait en une visite d’étude Un protocole d’étude a été approuvé par la commission mixte sur l’éthique de l’Université de Turku et de l’Hôpital Central de l’Université de Turku et a été mené conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques. Population de chaque sujet avant l’entrée dans l’étude Population étudiée Des données de suivi sérologique ont été obtenues pour les adolescents du dTpa grou Étant donné que les résultats des anticorps dirigés contre les antigènes coquelucheux étaient similaires chez les receveurs des données dTpa et dT-pa non présentées, seuls les résultats pour le groupe dTpa sont rapportés Tous les sujets étaient blancs, et le rapport global des sujets masculins aux sujets féminins était: Au moment de l’échantillonnage de suivi, l’âge moyen des sujets était la gamme ans, – ans L’intervalle moyen après la vaccination de rappel était mois Dans tous les cas, la CMI à PT, FHA et PRN a été évaluée dans l’étude originale. Cinquante-trois de ces sujets, hommes et femmes, représentant le% de ceux analysés dans la première phase, ont participé à l’année. évaluation de suivi de CMI Les critères de laboratoire pour le test de prolifération acceptable ont été remplis dans les échantillons Un groupe de contrôle de la même région géographique a été inclus pour la comparaison entre les adolescents boostés avec dTpa et ceux stimulée par un vaccin commercial contre la diphtérie, le tétanos et le dT présentement recommandé dans le cadre des vaccinations de routine. Deux cent cinquante-cinq adolescents appariés selon l’âge et le sexe ont été contactés par lettre; % d’entre eux ont répondu, et, finalement, ont accepté d’être évalués Les résultats pour les sujets des sujets masculins et féminins étaient éligibles, selon nos critères de laboratoire L’âge des sujets témoins variait de à ansLes essais en laboratoire CMI a été évalué à la National Public Health Institut à Turku, comme décrit ailleurs Le test a été optimisé précédemment En bref, des échantillons de sang frais ont été obtenus et traités dans des cellules de culture en suspension. Après une journée d’incubation à ° C dans une atmosphère avec% CO, on a ajouté de la H-thymidine μCi / puits pendant la dernière heure d’incubation. Les cellules ont été récoltées et la radioactivité incorporée a été mesurée à l’aide d’un compteur à scintillation Wallac Oy. Les résultats ont d’abord été exprimés sous forme de comptages moyens par minute cpm pour des cultures en triple exemplaire. pour la réactivité cellulaire, la réponse proliférative à PWM a dû dépasser cpm Un indice de stimulation SI a été utilisé pour l’expression finale des résultats CMI SI a été définie comme une prolifération induite par un antigène spécifique divisée par la prolifération spontanée des cellules sans stimulation antigénique. considéré comme positif lorsque la prolifération induite par l’antigène était au moins plus élevée que la prolifération spontanée SI, les anticorps IgG contre les antigènes coquelucheux PT, FHA et PRN et les anticorps spécifiques contre la diphtérie et l’anatoxine tétanique ont été mesurés par des techniques ELISA dans le laboratoire de GSK Biologicals Rixensart, Belgique La valeur seuil pour le test des antigènes pertussis était EIU / mL, et la valeur seuil pour les anatoxines diphtérique et tétanique était IU / L échantillons de sérum avec des titres d’anticorps antidiphtérique ELISA de & lt; IU / L ont été retestés en utilisant un test de neutralisation des cellules Vero La valeur de coupure pour le test des cellules Vero était IU / mLAnalyse statistique Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SPSS pour Windows SPSS Les concentrations d’anticorps inférieures à la limite inférieure de détection pour un test ont été assignées arbitrairement une valeur de la moitié de la valeur seuil de l’essai Calculs des valeurs moyennes géométriques des anticorps et proliférations ont été effectuées sur des données log -transformées, reposter l’antilogarithme Les comparaisons entre les moyennes géométriques ont été faites en utilisant le test de Wilcoxon Coefficient de corrélation des rangs de Spearman Comparaisons manifestant une valeur P en étoile de & lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs

Résultats

Les résultats des proliférations induites par l’antigène pertussique des PBMC sont présentés dans la figure. Trois ans après l’immunisation de rappel, les réponses CMI avaient diminué par rapport aux taux de vaccination post-rappel, mais elles étaient encore significativement supérieures aux niveaux prébooster mesurés avec FHA et PRN antigènes P & lt; Dans la plupart des adolescents, les réponses PT avaient retrouvé le même niveau qu’avant la vaccination de rappel. Les réponses CMI à la FHA et à la PRN étaient également significativement plus élevées chez les adolescents stimulés par dTpa que dans les groupes témoins P = et P & lt; , respectivement, alors qu’aucune différence significative n’a été observée dans la figure CMI to PT Tableau montrant les pourcentages d’adolescents vaccinés avec dTpa et de sujets témoins avec une réponse CMI positive Une réponse CMI positive à l’antigène vaccinal contre la coqueluche a été notée en% des receveurs du vaccin dTpa, comparé avec% de sujets dans le groupe témoin Les proportions de réponses CMI-positives à tous les antigènes vaccinaux étaient% dans le groupe vacciné dTpa et% dans le groupe témoin P = Trois ans après immunisation, les taux de positivité CMI pour PT, FHA, et PRN étaient%,% et%, respectivement. Tableau Seul% des sujets avaient des indices de stimulation négatifs contre tous les antigènes lors des visites de suivi Deux sujets avaient également des taux d’anticorps IgG indétectables pour PT

Figure View largeTélécharger les réponses d’immunité cellulaire, comme indiqué par les indices de stimulation chez les receveurs de la diphtérie, les anatoxines tétaniques, vaccin anticoquelucheux acellulaire vaccin dTpa avant la vaccination dTpa, mois et années après la vaccination de rappel dTpa, et, chez les sujets témoins, les années après la réception du rappel de la diphtérie tétanique Stimulation significative est définie comme un indice de stimulation de ⩾ lignes horizontales, valeur moyenne des indices de stimulation individuels FHA, hémagglutinine filamenteuse; PRN, pertactine; Réponses immunitaires à médiation cellulaire, telles qu’indiquées par les indices de stimulation chez les receveurs de la diphtérie, les anatoxines tétaniques, le vaccin anticoquelucheux acellulaire, le vaccin dTpa avant la vaccination par dTpa, le mois et les années suivant la vaccination de rappel par dTpa, et sujets témoins, années après la vaccination antitétanique diphtérique La stimulation significative est définie comme un indice de stimulation de ⩾ lignes horizontales, valeur moyenne des indices de stimulation individuels FHA, hémagglutinine filamenteuse; PRN, pertactine; PT, toxine de la coqueluche

Réponses de l’immunité à médiation cellulaire positives: indice de stimulation de ⩾ chez les vaccinés avant, un mois après et des années après la diphtérie, les anatoxines tétaniques, la vaccination de rappel contre la coqueluche acellulaire, comparé à un groupe témoin d’adolescents de même âge Les réponses CMI: indice de stimulation de ⩾ chez les receveurs de vaccins avant, mois après, et années après la diphtérie, les anatoxines tétaniques, la vaccination anticoquelucheuse acellulaire contre la coqueluche, comparées à celles de la vaccination antirougeoleuse diphtérique. avec un groupe témoin d’adolescents du même âge ayant reçu le vaccin antitétanique diphtérique sans la composante coqueluche des années plus tôt. Trois ans après avoir reçu une immunisation de rappel, une corrélation positive significative entre l’immunité humorale IgG et la réponse cellulaire correspondante a été démontrée. P & lt; et PRN r =; P & lt; , mais pas pour PT r =; P = Une corrélation positive a été observée entre le postbooster post-mois et les résultats prolifératifs de suivi-an après stimulation avec PT r =; P =, FHA r =; P & lt; , et PRN r =; P =, évalué par SI Lors de la visite de suivi,% des receveurs dTpa ont donné des réponses CMI plus élevées à l’antigène ß pertussis, comparé aux réponses CMI déterminées mois après l’immunisation de rappel Aucun de ces sujets n’avait de maladie diagnostiquée comme coqueluche Cinq sujets% ont eu une augmentation des réponses de CMI à tous les antigènes vaccinaux; Cependant, aucun d’entre eux n’a présenté d’augmentation des taux d’anticorps anticoquelucheux ni d’antécédents de coqueluche confirmée pendant la période de suivi. La figure montre les courbes de distribution cumulative inverse des concentrations actuelles d’anticorps IgG contre PT, FHA et PRN. avec les courbes de distribution cumulative inverse avant et après la vaccination de rappel, ainsi que par rapport aux concentrations correspondantes chez les sujets témoins. Les valeurs moyennes géométriques des anticorps dirigés contre les antigènes coquelucheux ont diminué en années par rapport à celles mesurées un mois après l’immunisation de rappel. Comparés aux taux de prébooster, les titres d’anticorps IgG anti-PT, FHA et PRN ont été observés chez%,% et% des participants, respectivement, les taux d’anticorps mesurés un mois après la vaccination de rappel bien corrélé avec les niveaux de suivi correspondants: PT IgG r =; P & lt; , FHA IgG r =; P & lt; et PRN IgG r =; P & lt;

Figure Vue large Diapositive de téléchargement Inverser les courbes de distribution cumulative des anticorps IgG contre la toxine pertussique PT; en haut, hémagglutinine filamenteuse FHA; centre, et PRN de pertactine; chez les receveurs de la diphtérie, des anatoxines tétaniques, du vaccin anticoquelucheux acellulaire avant l’immunisation de rappel, mois et années après l’immunisation de rappel, et chez les témoins MLD, niveau minimal de détection EIU / mL Figure Vue large Diapositive inversée des courbes de distribution cumulative des anticorps IgG contre la coqueluche la toxine PT; en haut, hémagglutinine filamenteuse FHA; centre, et PRN de pertactine; chez les receveurs de la diphtérie, des anatoxines tétaniques, du vaccin anticoquelucheux acellulaire avant l’immunisation de rappel, mois et années après l’immunisation de rappel, et chez les témoins MLD, niveau minimal de détection EIU / mL

Table View largeTélécharger les taux d’anticorps détectables DR; ⩾ EIU / mL et valeurs moyennes géométriques GMV des anticorps IgG contre les antigènes coquelucheux avant la vaccination de rappel et pendant le suivi, comparé aux valeurs du groupe témoin d’adolescents de même âge immunisés avec le vaccin contre la diphtérie antituberculeuse années auparavantTable View largeTélécharger slideLes taux d’anticorps détectables DR; ⩾ EIU / mL et moyennes géométriques GMV des anticorps IgG contre les antigènes coquelucheux avant la vaccination de rappel et pendant le suivi, comparé aux valeurs du groupe témoin d’adolescents de même âge immunisés avec le vaccin contre la diphtérie antitétanique commercial des années plus tôt. après immunisation de rappel, tous les sujets avaient des anticorps FHA détectables, et les taux d’IgG détectables et d’IgG PRN étaient respectivement en% et%. Les taux d’anticorps IgG détectables en PT, FHA et PRN étaient mesurés en%,% et% Par comparaison avec les sujets témoins, les sujets vaccinés présentaient des taux significativement plus élevés d’anticorps IgG contre tous les antigènes coquelucheux, tandis que les résultats du groupe témoin étaient comparables aux taux d’immunisation prébooster du tableau et de la figure des receveurs de dTpa. les anticorps IgG anti-PT, FHA et PRN étaient plus élevés que les niveaux obtenus mois après immunisation de rappel en%,% et% Les adolescents présentaient respectivement une augmentation du taux d’anticorps dirigés contre les antigènes coquelucheux et seuls les sujets avaient une augmentation du taux d’anticorps contre tous les antigènes coquelucheux. Aucun de ces sujets n’avait d’antécédents de maladie clinique. Les trois dernières années après la vaccination de rappel du dTpa, les concentrations d’anticorps anti-diphtérie et anti-tétanos avaient diminué à partir des taux post-postmobil mais ils étaient toujours significativement plus élevés que les niveaux de prébooster Quatre-vingt-douze pour cent et% des sujets ont continué à avoir des concentrations séroprotectrices de antidiphtérie ⩾ UI / mL et antitétan ⩾ UI / mL anticorps, respectivement Les échantillons de sang pour les sujets avec un niveau de concentration d’anticorps antidiphtériques de & lt; IU / mL déterminé par ELISA ont été retestés avec le test de neutralisation des cellules Vero in vitro, et tous ces sujets ont montré des concentrations d’anticorps antidiphtériques séroprotectrices par cette méthode

Discussion

Les résultats indiquent en outre que l’immunité humorale et les réponses CMI contre la FHA et la PRN persistent plus longtemps que les réponses PT. Cela pourrait expliquer le caractère multifactoriel de l’immunité anticoquelucheuse. Après la vaccination, la FHA et la PRN pourraient être des antigènes plus importants que les PT Bien que les taux d’anticorps anti-IgG de PT soient significativement plus élevés chez les receveurs de dTpa que chez les témoins, le taux de positivité PT CMI chez les vaccinés Contrairement à notre étude sur les adolescents, les études impliquant des nourrissons indiquent que le CMI semble persister beaucoup plus longtemps que les taux d’anticorps détectables Dans notre étude, le taux de réponse PT CMI était de% avant la réception de la dose de rappel, et il a augmenté à% un mois après la vaccination et a été de nouveau réduit à% trois ans après l’immunisation Les adolescents ont reçu des doses de vaccin anticoquelucheux à germes entiers dans le cadre de leurs vaccinations systématiques en Finlande. Ce vaccin a été produit à l’Institut national de santé publique d’Helsinki, en Finlande, et connu pour induire des réponses d’anticorps PT relativement faibles L’effet d’amorçage pourrait donc être différent de celui des nourrissons amorcés avec un vaccin acellulaire La réduction des taux d’anticorps et CMI après vaccination et après coqueluche semble être comparable Dans leur étude, Esposito et al ont montré que, des années après la vaccination anticoquelucheuse acellulaire et des mois de vie, seule une petite proportion d’enfants présentait des concentrations significatives d’IgG contre tous les antigènes B pertussis, et l’immunité cellulaire ne semble persister que chez une minorité de sujets. les réponses immunitaires étaient comparables à celles observées des années après l’infection naturelle Ausiello e t al ont démontré une augmentation de l’ICM chez les enfants entre la fin du schéma de primovaccination et avant la dose de rappel. Les auteurs ont suggéré que la base immunologique de l’augmentation de l’ICM était due à une augmentation naturelle des infections subcliniques. nous avons trouvé que% des receveurs dTpa ont donné des réponses CMI plus élevées à l’antigène ß coquelucheux, comparé à ceux déterminés mois après l’immunisation. Cinq sujets ont eu une augmentation des réponses CMI à tous les antigènes vaccinaux; cependant, aucune d’entre elles ne présentait d’augmentation des taux d’anticorps anticoquelucheux ou d’antécédents de coqueluche clinique au cours du suivi. Il est impossible de savoir si cela reflète une réaction à l’exposition naturelle à la coqueluche B circulante, entraînant un effet de rappel silencieux. Le tableau montre que, à l’âge de quelques années, les sujets témoins ont eu des réponses CMI positives à PT et FHA plus fréquemment que les vaccinés adolescents à l’âge de plusieurs années, avant de recevoir une immunisation de rappel. PRN Ces résultats sont en ligne avec nos résultats précédents : nous avons trouvé que les souches de B pertussis circulantes actuellement pour la plupart ont un type de PRN ou n’induisent pas souvent de CMI PRN lorsqu’elles sont mesurées avec un type de PRN en tant qu’antigène dans le test de prolifération Ces résultats pourraient également impliquer indirectement qu’il y a eu un certain rappel silencieux avec les variants circulants Parmi les sujets témoins Des études épidémiologiques récentes ont montré une évolution vers une prévalence croissante de la coqueluche, en particulier chez les adolescents Bien qu’aucune conclusion sur le degré de protection contre la coqueluche ne puisse être tirée des observations actuelles, les résultats de notre étude montrent que en fournissant une immunité à long terme, la vaccination par dTpa offre des moyens précieux d’immunisation prolongée chez une population adolescente. De plus, au moment du suivi, tous les receveurs de dTpa ont montré des niveaux protecteurs contre la diphtérie et le tétanos. un rappel dans ce groupe d’âge – avec le vaccin dTpa ne semble pas affaiblir la persistance du profil d’immunogénicité des anatoxines diphtérique et tétanique Les études de suivi à long terme devraient fournir des informations sur le moment idéal des doses de rappel. la longévité de l’immunité anticoquelucheuse induite par le rappel avant toute recommandation En conclusion, nos résultats montrent que la vaccination de rappel anticoquelucheuse acellulaire fournit une immunité cellulaire et humorale à long terme des mois après la vaccination. L’immunité contre la coqueluche significativement plus élevée observée dans le groupe vacciné par dTpa, comparé aux sujets témoins. , indique que ces réponses sont plus susceptibles de résulter de la vaccination de rappel du dTpa que de stimuler les effets de la circulation de B pertussis sur la population

Remerciements

Nous remercions également Birgitta Aittanen, Tuula Lehtonen et Marianne Vahanne pour leur assistance technique. Nous remercions également le médecin d’étude participant, Olli Honkinen, et l’infirmière d’étude, Raija Lietzén, pour leurs contributions. Soutien financier Fondation universitaire Turku, Académie de Finlande, Finnish Cultural Foundation, l’hôpital universitaire de Turku EVO, et GlaxoSmithKline Biologicals GlaxoSmithKline Biologicals fourni le vaccin et d’autres matériaux nécessaires pour mener cette étude Conflits d’intérêts LS et JW sont des employés de GlaxoSmithKline Biologicals Tous les autres auteurs: No conflict |

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