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Maladie à cytomégalovirus primaire à retard différé et risque d’échec de l’allogreffe et de mortalité après transplantation rénale

Contexte À l’ère contemporaine de la prophylaxie antivirale, l’impact de la maladie à cytomégalovirus CMV sur les résultats de la transplantation rénale est inconnu Nous avons évalué l’incidence, les caractéristiques cliniques, les facteurs de risque et les résultats de la maladie à CMV chez les transplantations rénales à haut risque. Les dossiers médicaux des receveurs séropositifs pour le CMV des donneurs séropositifs au CMV ont été examinés. La régression des hasards proportionnels Cox a été utilisée pour identifier les facteurs associés à la maladie à CMV et évaluer son impact sur la perte d’allogreffe et la mortalité phobie. Aucun des 176 receveurs séronégatifs des transplantations rénales de donneurs séropositifs pour le CMV ont développé une maladie à CMV percée pendant une durée médiane de 92 jours interquartile, 90-92 jours de ganciclovir oral ou de prophylaxie au valganciclovir Par la suite, 51 patients 29% ont développé une maladie à CMV à 61 jours intervalle interquartile, 40 -143 jours après l’arrêt de la prophylaxie antivirale taux de risque d’infection rénale et fongique, 361; Intervalle de confiance à 95%, 178-733; P <001 et un indice de comorbidité Charlson ⩾3 rapport de risque, 221; Intervalle de confiance à 95%, 115-422; P = 011 étaient associés à un risque plus élevé de maladie à CMV primaire à retardement et à un risque de prophylaxie antivirale post-réjection, 029; Intervalle de confiance à 95%, 009-094; P = 039 était associée à un risque plus faible d'une telle maladie CMV Une analyse de régression de Cox dépendant du temps a révélé une association statistiquement significative entre la maladie CMV invasive tissulaire et la perte d'allogreffe ou le taux de mortalité, 285; Intervalle de confiance à 95%, 122-667; P = 016Conclusion Cette étude d'une grande cohorte de receveurs séropositifs pour le CMV de donneurs séropositifs pour le CMV illustre le défi continu de la maladie à CMV primaire à retardement et son impact sur les résultats de la transplantation malgré la prophylaxie antivirale. la transplantation est garantie

Par ses effets directs et indirects, le cytomégalovirus CMV est associé à une maladie clinique importante, une perte d’allogreffe et une mortalité après transplantation rénale [1-5]. Au-delà des manifestations cliniques directes du CMV ou des maladies invasives, le virus augmente indirectement la prédisposition à l’allogreffe Le facteur de risque le plus important de la maladie à CMV est l’absence d’immunité spécifique au CMV. Ainsi, les receveurs de greffe de CMV-séronégatifs d’allogreffes provenant de donneurs séropositifs au CMV recevant un transplant CMV D / R sont considérés comme Sans risque de développer une maladie à CMV [5, 8] Sans prophylaxie anti-CMV, 40% à 58% des transplantés rénaux CMV D / R développent une maladie à CMV, habituellement au cours des 3 premiers mois après la transplantation. 2, 9-15] En raison de la prophylaxie anti-CMV, l’incidence de la maladie à CMV précoce a diminué, mais inversement, le taux de maladie à CMV à retardement a augmenté [6, 16-19]. Nous avons émis l’hypothèse que la maladie à CMV, malgré son apparition retardée, continuerait à influencer négativement l’allogreffe et la survie des patients. Cette hypothèse est une étude récente démontrant une association significative entre les retards -la maladie du CMV et la mortalité au cours de la première année après la transplantation hépatique [17] Plusieurs stratégies ont donc été proposées pour prévenir la maladie à CMV à retardement, y compris – mais sans s’y limiter – la prophylaxie antivirale prolongée [20] la résistance aux médicaments, la toxicité et les coûts associés à une prophylaxie prolongée ont un enthousiasme limité pour cette approche. Une stratégie sélective consistant à cibler les receveurs de transplantation CMV D / R avec des caractéristiques cliniques qui les exposent à un risque accru de maladie primaire à CMV à retardement a été proposée. contexte, nous avons réalisé cette étude pour évaluer les facteurs de risque potentiels de CMV à retardement maladie chez les receveurs de transplantation rénale de CMV D / R En outre, nous nous sommes demandé si la maladie à CMV, malgré son apparition retardée, influençait l’allogreffe et la survie des patients après une greffe de rein.

Patients et méthodes

Population étudiée Cette étude rétrospective a été réalisée chez des patients ayant subi une transplantation rénale, avec ou sans autre organe solide (transplantation du foie, du cœur ou du pancréas) à la Mayo Clinic Rochester, MN du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2004. définissent les caractéristiques cliniques, les facteurs de risque et les résultats de la primo-infection à CMV, nous avons étudié tous les patients adultes qui recevaient des transplantations rénales de CMV D / R, recevaient du ganciclovir ou de la prophylaxie au valganciclovir par voie orale, et allogreffaient et survivaient pendant 3 mois. Tous les patients ont consenti à l’examen des dossiers médicaux Cette étude a été approuvée par l’Institutional Review Board de la Mayo FoundationClinical follow-up Les dossiers médicaux de tous les patients ont été examinés pour les caractéristiques démographiques et cliniques du moment de la transplantation jusqu’au dernier jour de suivi. , décès, perte d’allogreffe, retransplantation ou fin de l’abstraction des données Mai 2006 Les données comprenaient l’âge et le sexe du patient, indi 3 mois après la transplantation, prophylaxie antivirale, rejet aigu du greffon, immunosuppresseurs, infections bactériennes et fongiques, résultats de la maladie à CMV, perte d’allogreffe et mortalité selon le protocole, protocole de comorbidité sous-jacente. une biopsie d’allogreffe a été réalisée pour tous les patients à la visite de suivi de 3 à 4 mois, par la suite, et lorsque cela est cliniquement indiqué. L’indice de comorbidité de Charlson [21] contient 19 composants, définis selon la Classification internationale des maladies, neuvième et inclut des conditions telles que infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, maladie vasculaire périphérique, maladie cérébrovasculaire, démence, maladie pulmonaire chronique, maladie du tissu conjonctif, maladie de l’ulcère, maladie hépatique, diabète, hémiplégie, maladie rénale, tumeur solide, leucémie, lymphome, et SIDA Chaque composante a été notée sur la base de la gravité, comme décrit ailleurs [21] Prophylaxie CMV Consis Tente avec les lignes directrices actuelles [22], notre protocole a été de fournir CMV D / R- patients transplantés rénaux avec une prophylaxie anti-CMV avec ganciclovir 1 g par voie orale 3 fois par jour; avant octobre 2001 ou le valganciclovir 900 mg par voie orale une fois par jour; Depuis octobre 2001, 3 mois après la transplantation, les receveurs de transplantation CMV D / R ayant reçu un traitement pour un rejet aigu d’allogreffe ont commencé à recevoir une prophylaxie antivirale pendant 1 à 3 mois, à partir du moment du rejet aigu de la greffe. base de la fonction rénale La surveillance systématique par CMV PCR n’a pas été effectuée. Définitions de l’infection par le CMV et maladie La maladie à CMV a été classée comme syndrome CMV ou maladie invasive tissulaire, selon les directives publiées [23] , fatigue, malaise, leucopénie, thrombocytopénie et / ou arthralgies Le syndrome de CMV exigeait que d’autres causes soient exclues et qu’il n’y avait aucune indication de maladie invasive tissulaire. En revanche, la maladie invasive tissulaire était diagnostiquée en présence de symptômes cliniques et de des signes d’invasion tissulaire, accompagnés d’une détection de CMV dans un échantillon sanguin et d’une détection virologique et / ou histologique La détection du CMV dans le sang ou d’autres échantillons de fluides corporels en l’absence de symptômes a été définie comme une infection par le CMV. Les traitements immunosuppresseurs d’induction et de maintenance La majorité des patients ont reçu un traitement immunosuppresseur par induction avec 63% des patients Anticorps monoclonaux CD3 6% ou antagonistes des récepteurs IL-2 13% Les patients ayant subi une greffe de compatibilité sanguine croisée ou ABO positive ont subi une plasmaphérèse et ont reçu des globulines antithymocytaires, des immunoglobulines intraveineuses et du rituximab 12% des patients Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur de prednisone 99% des patients, tacrolimus 89% et mycophénolate mofétil 95% Quelques patients ont été traités par sirolimus, azathioprine et cyclosporineAnalyse statistique Des statistiques descriptives ont été utilisées pour décrire les caractéristiques démographiques et cliniques Incidence estimée à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier Facteurs de risque potentiels pour l’apparition tardive Nous avons analysé la maladie à CMV, comme l’âge, le sexe, la comorbidité, le type de traitement immunosuppresseur, l’infection invasive bactérienne et fongique et le rejet aigu du greffon en utilisant l’analyse de régression à risque proportionnel de Cox. La maladie à CMV en tant que facteur de risque pour la perte d’allogreffe ou la mortalité des patients a été analysée en utilisant la régression à risque proportionnel de Cox, le CMV étant un facteur dépendant du temps. La signification statistique a été fixée à P05

Résultats

Caractéristiques des patients Au cours de la période d’étude de 5 ans, un total de 1127 patients ont reçu un rein avec ou sans autre greffe d’organe solide à la Mayo Clinic, dont 193 patients ayant reçu une transplantation CMV D / R après 193 3 patients pour lesquels la prophylaxie antivirale spécifique au CMV n’a pas été confirmée, et 6 patients qui ont nié la participation à la recherche, il y avait un total de 176 receveurs de transplantation rénale du CMV D / R qui se sont qualifiés pour cette étude. cent quinze 65% des patients étaient des hommes, et 61 35% étaient des femmes L’âge médian était de 47 ans, 18-75 ans La majorité 91% des patients étaient blancs En outre, la majorité des patients 133 patients [76%] ont reçu un rein de donneurs vivants Quatorze patients 8% ont reçu une transplantation croisée positive, et 7 4% étaient un groupe sanguin ABO incompatible avec le donneur Treize patients 74% ont subi une transplantation rénale, en plus de pancréas 4 patients, foie 8, ou coeur 1 transplantation Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1

Tableau 1View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques de 176 cytomégalovirus CMV-séronégatifs receveurs de transplantations rénales de donneurs séropositifs pour le CMVTable 1View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques de 176 cytomégalovirus CMV-séronégatifs receveurs de transplantations rénales provenant de donneurs séropositifs pour le CMVIncidence et apparition de primo-infections Tous les patients ont reçu une prophylaxie par ganciclovir oral 34 patients [19%] ou valganciclovir 142 [81%] pour une durée médiane de 92 jours intervalle interquartile, 90-92 jours après la transplantation Pendant la période de prophylaxie antivirale, aucun patient n’a développé de VMC révolutionnaire Par la suite, 51 patients 29% ont développé une maladie à CMV médiane de 157 jours intervalle interquartile, 127-235 jours après la transplantation et une médiane de 61 jours intervalle interquartile, 40-143 jours après l’achèvement de la prophylaxie Les estimations de Kaplan-Meier pour maladie CMV étaient 0 %, 18%, 27%, 29%, 30%, 30% et 30% à 3, 6, 12, 18 , 24, 30 et 36 mois après la transplantation, respectivement figure 1

Figure 1View largeDownload slideL’incidence cumulée de la maladie à cytomégalovirus CMV primaire à retardement dans une cohorte de 176 receveurs séropositifs à risque élevé de transplantation rénale chez des donneurs séropositifs pour le CMVFigure 1View large slideTéléchargement L’incidence cumulée de la maladie à cytomégalovirus CMV primaire à retardement dans une cohorte Caractéristiques cliniques et traitement de la maladie à CMV primaire à retardement On retrouvait des proportions similaires de patients avec un syndrome de CMV 49% [25 patients] et une maladie invasive tissulaire 51% [ 26 patients] La majorité des cas de CMV invasive tissulaire concernait le tractus gastro-intestinal 21 cas [41%], dont 1 cas de pneumonite concomitante 2 cas de néphrite à CMV 4% et 1 cas de rétinite 2% , pancréatite 2%, et hépatite 2% Vingt-quatre patients 47% ont reçu un traitement par ganciclovir par voie intraveineuse suivi de valganciclo par voie orale vir, 14 27% ont reçu le valganciclovir seul, 7 14% ont reçu le ganciclovir par voie intraveineuse seule, et 6 12% ont reçu diverses associations médicamenteuses dont foscarnet, cidofovir ou hyperimmunoglobuline CMV. 5 98% des 51 patients ont présenté une résistance au CMV dans 8 cas de maladie à CMV de 16% Cependant, seulement 4 patients avec 8% de maladie à CMV avaient des mutations génotypiques connues pour conférer une résistance antivirale; 3 patients présentaient des mutations UL97 résistantes au ganciclovir et 1 avait une mutation UL54 conférant une résistance au ganciclovir et au foscarnet mais pas au cidofovir. Facteurs de risque potentiels de maladie à CMV Dans un tableau 2 de modèle de risque proportionnel univarié de Cox, un indice de comorbidité de rapport de risque de maladie à CMV à retardement [HR], 2207; IC à 95%, 1155-4218; P = 016 L’apparition d’une infection bactérienne et fongique lors de la réception d’une prophylaxie antivirale a également été associée à la maladie à CMV suivante, HR, 2022; IC à 95%, 0992-4121; P = 052, en particulier lorsque des infections bactériennes et fongiques se sont produites au cours de la première HR, 5865; IC à 95%, 2711-12689; P <001 et deuxième HR, 3612; IC à 95%, 1780-7328; P = 004 mois après la transplantation D'autres facteurs potentiels, tels que l'âge et le sexe du patient, le diabète sucré et certains médicaments immunosuppresseurs d'induction et d'entretien, n'étaient pas statistiquement associés à une maladie à CMV à retardement, bien qu'une tendance ait été observée avec le groupe sanguin ABO. transplantation incompatible HR, 254; IC à 95%, 0915-7074; P = 115

Tableau 2View largeDownload slideUnivariate Cox modèle de risque proportionnel pour les facteurs de risque associés à une maladie à cytomégalovirus retardée après transplantation rénaleTable 2View largeDownload slideUnivariate Cox modèle de risque proportionnel pour les facteurs de risque associés à une maladie à cytomégalovirus retardée après transplantation rénaleDans une variable temporelle Cox proportionnelle modèle de risque, le rejet aigu du greffon était associé à un risque moindre de maladie à CMV à retardement HR, 0335; IC à 95%, 0120-0993; P = 036 Notamment, la majorité de 93% des patients ont reçu 1-3 mois de prophylaxie antivirale après traitement pour le rejet aigu de greffe Lorsque le rejet aigu du greffon traité qui a été suivi par prophylaxie antivirale a été analysé, prophylaxie antivirale postrejection, un risque plus faible de maladie à CMV a été observé HR, 0292; IC 95%, 0095-0940; P = 039Impact de la maladie à CMV sur la perte de greffe et le décès Au cours de la période de suivi médian de 30 ans, 031-61 ans; Vingt patients sont décédés dont 8 patients ayant subi un échec d’allogreffe avant la mort, et 14 patients nécessitant l’initiation de l’hémodialyse. Causes de décès: infections bactériennes et fongiques chez les patients âgés de 30 ans et plus. 15% des patients, causes cardiovasculaires 25%, malignité et post-transplantation maladie lymphoproliférative 10%, et les causes non précisées 50% Kaplan-Meier estimations de l’échec de l’allogreffe ou de la mort à 1, 2 et 3 ans après la transplantation étaient 7%, 12% et 20% En utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox dépendant du temps, la maladie à CMV invasive tissulaire primaire à retardement était statistiquement significativement associée à la perte d’allogreffe ou au décès HR, 2852; IC à 95%, 1218-6675; P = 016, et le syndrome du CMV n’était pas associé à ces résultats HR, 0739; IC à 95%, 0258-2117; P = 573 L’association entre la maladie invasive tissulaire CMV et la perte d’allogreffe ou la mort restait statistiquement significative HR, 2519; IC à 95%, 1068-5941; P = 035, même après ajustement pour l’indice de comorbidité Charlson HR, 2682; IC à 95%, 1101-6536; P = 030

Discussion

Les infections fongiques survenant tôt après la transplantation rénale étaient significativement associées à une CMV primaire à retardement [30, 31]. Ceci était probablement dû à la capacité de ces infections à provoquer la libération de médiateurs inflammatoires, tels que le TNF-α, qui transactivent le CMV. En effet, des études antérieures ont démontré la relation entre les infections bactériennes et la maladie CMV après transplantation [33] Contrairement aux observations précédentes [2], cette étude n’a pas démontré une association positive entre la maladie à CMV et aiguë. le rejet du greffon, qui est également caractérisé par un environnement pro-inflammatoire Nous croyons que cette association négative a été expliquée par notre pratique de la prophylaxie anti-CMV chez les receveurs de transplantation CMV D / R-recevant un traitement pour le rejet aigu du greffon. un résultat de notre étude précédente démontrant l’association entre le rejet de greffe et la maladie à CMV [2] Ainsi, notre les résultats actuels suggèrent que la prophylaxie anti-CMV, qui a été administrée aux receveurs de transplantation CMV D / R ayant reçu un traitement pour rejet de greffe aigu, a renversé le risque de maladie à CMV associé au rejet aigu de greffon. Cette pratique profitera également au CMV D / R – Les greffés qui développent des infections bactériennes et fongiques précocement après une transplantation rénale doivent être étudiés. L’expérience anecdotique suggère que la maladie à CMV primaire à retardement peut être moins sévère à l’ère contemporaine de la prophylaxie antivirale. Dans cette cohorte, la distribution était similaire entre le CMV. En revanche, l’hépatite, la néphrite, la pancréatite, la rétinite et la pneumonite à CMV étaient moins fréquentes. Cette découverte illustre un changement de la forme de la maladie à l’ère de la prophylaxie antivirale et contraste avec la plus apparition fréquente de la pneumonie, l’hépatite et la néphropathie Le CMV est également influencé par l’émergence de virus pharmacorésistants [20] Des études récentes ont suggéré que le CMV résistant au ganciclovir se rencontre le plus souvent chez les patients atteints de CMV. / R- receveurs de greffe de poumon ou de pancréas et moins fréquemment chez les transplantés rénaux seuls [26] Ainsi, il a été surprenant de constater que jusqu’à 16% des cas de CMV dans notre étude étaient cliniquement attribuables au virus résistant au ganciclovir Même si seulement la moitié de ces cas cliniquement suspectés présentaient des mutations génotypiques conférant une résistance aux médicaments, cette observation illustre la difficulté potentielle de traiter la maladie à CMV à retardement. Concentration systémique prolongée de ganciclovir sous-optimal dans un environnement permettant une réplication virale rapide comme dans un receveur de CMV D / R-greffe a été un mécanisme suggéré pour CMV résistant au ganciclovir [5] Dans notre Chez les patients ayant une CMV résistante au ganciclovir confirmée par analyse génotypique, la dose initiale de valganciclovir prophylactique ajustée par voie rénale n’a pas été ajustée lorsque la fonction rénale s’est améliorée Les efforts visant à prévenir l’émergence de CMV pharmacosensibles par l’utilisation judicieuse de médicaments antiviraux. complication [35] Fait important, notre étude souligne l’impact négatif continu de la maladie invasive tissulaire CMV sur allogreffe et la survie des patients Des études expérimentales ont soutenu le rôle du CMV dans la néphropathie allogreffe [36-40] De même, des études cliniques menées avant l’ère de la prophylaxie antivirale a montré l’impact du CMV sur la perte d’allogreffe et la mortalité après transplantation rénale [4, 15] Le mécanisme sous-jacent de ces observations cliniques a été attribué à l’effet viral indirect, éventuellement par modulation immunitaire [7] en raison de causes connues étaient directement liées à CMV Cependant, beaucoup étaient dues à ns, et au moins 1 était due à une maladie lymphoproliférative post-transplantation, qui a été décrite comme un effet indirect CMV Ces observations suggèrent que le standard actuel de prophylaxie antivirale ne protège pas complètement contre l’effet indirect CMV de la perte d’allogreffe et de la mortalité. La maladie à CMV à retardement est plus fréquente chez les patients ayant un indice de comorbidité élevé et des infections bactériennes et fongiques précoces. En revanche, la prophylaxie antivirale post-injection diminue le risque de retarder l’apparition de la maladie. Apparition la plus fréquente d’un syndrome fébrile et d’une maladie gastro-intestinale. Dans certains cas, la maladie à CMV peut être causée par un virus résistant au ganciclovir. Ces observations soulignent les défis actuels et les possibilités de mieux définir la prise en charge du CMV chez les transplantés rénaux. qui sont à haut risque de Maladie du CMV

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits