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Persistance à long terme de l’immunité et de la mémoire des lymphocytes B après la vaccination conjuguée contre Haemophilus influenzae de type b dans la petite enfance et la réponse au rappel

Contexte La protection contre Haemophilus influenzae de type b Hib, une bactérie encapsulée rapidement envahissante, dépend du maintien d’un taux adéquat d’anticorps sériques pendant la petite enfance. Dans de nombreux pays, des doses de rappel de vaccin Hib ont été mises en place après l’immunisation des nourrissons. persistance à long terme des anticorps et de la mémoire immunologique chez les enfants de l’école primaire suivant un nourrisson avec ou sans vaccination de rappel HibMéthodes Anti-polyribosylribitol phosphate PRP immunoglobuline G La concentration en IgG et la fréquence de circulation des lymphocytes B mémoire Hib ont été mesurées avant un rappel d’un Hib- vaccin conjugué méningococcique MenC sérogroupe C et à nouveau semaine, mois et année après le rappel chez des enfants en bonne santé âgés de – ans dans une étude clinique en phase ouverteRésultats Six à plusieurs années après amorçage du nourrisson avec des doses de vaccin Hib conjugué, IgG anti-PRP moyenne géométrique les concentrations étaient de μg / mL et de μg / mL et Les taux d’IgG anti-PRP ≥ μg / mL étaient de% et% chez les enfants qui avaient ou non reçu une quatrième dose de vaccin conjugué contre Hib âge moyen, années de réponse plus élevées et post-Hib-MenC réponses anti-PRP IgG et Les lymphocytes B mémoire ont été retrouvés chez des enfants plus jeunes et chez ceux qui avaient reçu une quatrième dose de Hib. L’immunité induite par le vaccin conjugué Hib conjugué chez les enfants dépend du temps écoulé depuis l’amorçage du nourrisson et la réception d’un rappel. Comprendre la relation entre l’immunité humorale et cellulaire les vaccins conjugués peuvent orienter la conception de vaccins et stimuler des stratégies pour soutenir l’immunité individuelle et de la population contre les bactéries encapsulées dans la petite enfance Enregistrement des essais cliniques ISRCTN

Haemophilus influenzae de type b, persistance à long terme de l’immunité, mémoire des lymphocytes B, vaccination des enfants, vaccination de rappelEn Angleterre, le vaccin conjugué Hibophilus influenzae de type b Hib a été introduit dans le calendrier de vaccination systématique des nourrissons à des doses de, et Sans vaccination de rappel Une campagne de rattrapage simultanée a été entreprise au moment de l’introduction du vaccin. Une dose unique a été administrée aux enfants entre les mois et les années pour lutter rapidement contre la maladie Hib. ; En revanche, la maladie invasive à Hib a réapparu , atteignant par an, et les rapports sur les échecs vaccinaux ont commencé à se manifester en Angleterre et au Pays de Galles. Plusieurs facteurs ont probablement contribué à l’augmentation de la maladie Hib au Royaume-Uni, y compris des concentrations d’anticorps de post-immunisation relativement faibles chez les nourrissons , une efficacité décroissante avec le temps , une efficacité plus faible chez les nourrissons aux enfants plus âgés vaccinés pendant la campagne de rattrapage , diminution du portage et donc diminution de la stimulation naturelle , diminution de l’immunité collective , utilisation de vaccins anticoquelucheux acellulaires moins efficaces plutôt que de vaccins anticoquelucheux à cellules entières , et l’administration concomitante du vaccin conjugué méningococcique MenC conjugué contre le sérogroupe C Un autre facteur important au Royaume-Uni a été l’absence d’une quatrième dose de rappel de H Les résultats précoces de la surveillance, avant la résurgence des cas, indiquaient que malgré la diminution des concentrations d’anticorps anti-Hib au fil du temps, l’efficacité du vaccin restait élevée, confiant l’efficacité protectrice de la mémoire immunologique, et donc une dose de rappel jugée inutile Cependant, la surveillance continue a détecté plus tôt et augmenté le nombre total d’échecs vaccinaux dans les cohortes de naissance annuelles progressives avant l’utilisation généralisée du vaccin combiné anti-Hib De plus, seuls% des échecs vaccinaux réels étaient associés à des facteurs de risque cliniques. Dans les pays où une dose de rappel de Hib a été administrée au cours de la deuxième année de vie, il n’y a pas eu d’augmentation des échecs vaccinaux ou de la maladie Hib, et les concentrations d’anticorps ont été maintenues jusqu’à des années. l’âge malgré l’utilisation des vaccins combinés anti-P-Hib In, pour lutter contre Au Royaume-Uni, une deuxième campagne de rattrapage a été mise en œuvre. Une dose unique de vaccin anti-Hib a été proposée à tous les enfants entre les mois et les années, dans le but d’augmenter les concentrations d’anticorps anti-Hib et d’augmenter le troupeau. En Angleterre, le ministère britannique de la Santé a introduit Hib, MenC et les vaccins antipneumococciques conjugués dans la deuxième année de vie afin de prévenir d’autres cas de récidive et de contrôler durablement la maladie causée par ces bactéries encapsulées . persistance à long terme des anticorps anti-Hib après un nourrisson sans rappel chez les enfants d’âge primaire ou réponse immunitaire humorale ou cellulaire après injection de vaccin Hib dans ce groupe d’âge Nous avons mesuré la persistance du phosphate anti-polyribosylribitol sérique PRP immunoglobuline G IgG la concentration chez les enfants d’âge primaire qui avaient été vaccinés – des années auparavant Nous avons également mesuré À la suite d’une vaccination conjuguée Hib-MenC, administrée à tous les enfants, nous avons de nouveau mesuré la concentration sérique d’IgG anti-Hib et la fréquence circulante des lymphocytes B spécifiques à Hib après semaine, mois et année. Les fréquences des lymphocytes B de la mémoire spécifique au Hib ou les anticorps au départ et les lymphocytes B et les anticorps après le rappel ont été étudiés

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Conception de l’étude et participants

Une étude en phase ouverte a été réalisée à Oxfordshire, Royaume-Uni, de septembre à juillet. Des détails de cette étude ont déjà été décrits En bref, les participants étaient des enfants en santé ayant reçu tous les vaccins programmés au Royaume-Uni, y compris des doses de vaccins contenant Hib, le tétanos, la coqueluche et la diphtérie avant l’âge de plusieurs mois; une quatrième dose de rappel pour le tétanos, la coqueluche et la diphtérie chez les enfants d’âge préscolaire; et un vaccin conjugué MenC pendant la campagne de vaccination de masse MenC du Royaume-Uni Certains enfants ont également reçu une quatrième dose de vaccin Hib pendant la campagne de rattrapage. Les antécédents individuels d’immunisation de chaque participant ont été vérifiés à partir des dossiers médicaux ou centralisés. a été obtenu auprès du Oxfordshire Research Ethics Committee / Q / L’étude a été enregistrée auprès de wwwcontrolled-trialscom ISRCTN

Vaccin et prélèvement sanguin

Au début de l’étude, un maximum de mL de sang a été obtenu. Tous les participants ont ensuite reçu une seule vaccination conjuguée Hib-MenC Menitorix, GlaxoSmithKline Vaccins Des échantillons sanguins supplémentaires ont été prélevés après semaine chez les participants et tous les mois et tous les mois

Mesures d’immunogénicité

Les concentrations d’IgG anti-corps pour le polysaccharide capsulaire de Hib, PRP, ont été déterminées en utilisant un dosage multiplex d’immunofluorescence indirecte Luminex DTH par l’Unité d’Evaluation des Vaccins Publics de Santé Publique Angleterre Manchester, en utilisant une méthode publiée modifiée [La fréquence des cellules sécrétant par le test ELISpot B-cell enzyme-linked immunospot à Oxford Vaccine Group, Université d’Oxford, Royaume-Uni La méthode ELISpot ex vivo a été utilisée pour détecter la fréquence de plasmocytes spécifiques à l’antigène qui sécrètent spontanément des anticorps Préparation des plaques ELISpot et méthode de la détection de cellules fraîches plasmatiques spécifiques de l’antigène et des lymphocytes B de mémoire ont été décrites précédemment pour les cellules sécrétant des anticorps spécifiques au méningocoque C Pour la détection des cellules plasmatiques et mémoires Hib-spécifiques, -planches avec une membrane polyvinylidène difluoride Millipore ont été recouvertes de μg / mL de polysaccharide Hib conjugué à du sérum humain. m albumine Institut national des étalons et contrôles biologiques

Analyses statistiques

La concentration moyenne géométrique GMC des IgG anti-PRP et la proportion d’enfants avec une corrélation putative anti-PRP ≥ μg / mL pour la protection à court terme et ≥ μg / mL pour la protection à long terme ont été calculées Fréquences des cellules B plasmatiques ou mémoires spécifiques à l’antigène exprimées par million de cellules mononucléaires du sang périphérique PBMCs Les fréquences moyennes géométriques des cellules B plasmatiques et mémoires ont été calculées. Toutes les concentrations d’anticorps et les fréquences des cellules B mémoire ont été transformées log pour l’analyse. Nous avons exploré la relation entre les mesures Hib et l’âge en utilisant l’analyse de la variance, en ajustant pour les mesures de référence lorsque cela est nécessaire. La comparaison des taux de protection a été effectuée en utilisant le test The Les corrélations entre cellules de mémoire à la ligne de base et les cellules de mémoire et d’anticorps ont été évalués en utilisant la corrélation de rang de Spearman, adj Les données ont été analysées à l’aide du logiciel Excel Microsoft Office, de la version du logiciel Stata, de StataCorp et de la version du logiciel SAS

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques des participants ont déjà été publiés En bref, des participants inscrits, ont reçu le booster Hib-MenC,% ont été inclus dans l’analyse, et% complété toutes les visites d’étude L’âge médian d’inscription était des années gamme, – Les participants de chaque groupe avaient un âge similaire à la réception de leur troisième dose d’Hib – ans. Durée depuis laquelle la troisième dose d’Hib a augmenté séquentiellement entre les groupes – années Un résumé des données sur les anticorps et les cellules B est fourni dans les tableaux.

Tableau Caractéristiques démographiques des participants inscrits Groupe d’âge caractéristique, y, à la ligne de base, plage médiane – – – – – – – Total: – Nombre de participants MenC Nombre de doses d’amorçage Âge à l’amorçage, mo & lt; – – – – – – Troisième dose Hib Âge, y, moyen Temps écoulé depuis la dose, y, moyenne Quatrième dose Hib non / non / / / / / / / / Proportion,% Âge, y, moyenne Durée depuis la dose, y, moyenne Groupe d’âge caractéristique, y, à la ligne de base, plage médiane – – – – – – – Total: – Nombre de participants MenC Nombre de doses d’amorçage Âge à l’amorçage, mo & lt; – – – – – – Troisième dose Hib Âge, y, moyen Temps écoulé depuis la dose, y, moyenne Quatrième dose Hib non / non / / / / / / / / Proportion,% Âge, y, moyenne Durée depuis la dose, y, moyenne Les participants ont été stratifiés en groupes. Les tranches d’âge ont été déterminées sur la base de l’âge et du nombre de doses de vaccins conjugués MenC dans l’étude parente Tous les participants ont reçu des doses d’amorçage du vaccin anti-Hib à & lt; mois Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib au cours de la campagne de rattrapage au Royaume-Uni. La proportion dans chaque groupe est indiquée. Abréviations: Hib, Haemophilus influenzae type b; MenC, méningococcie CView Large

TABLEAU Sérum géométrique Moyenne Polyribosylribitol Phosphate PRP Concentration d’immunoglobulines G IgG, Proportion de participants avec PRP IgG ≥ μg / mL et Proportion de participants avec PRP IgG ≥ μg / mL au départ, un mois et un an, suivant un Haemophilus influenzae Type b -Serogroupe C groupe vaccinal de vaccination contre le méningocoque, y, médiane P Valuea Proportion ayant reçu une quatrième dose de Hib,% PRP IgGb Baseline – -, – – – – mo – – – – – – – c y – – – – – – – c PRP IgG ≥d Ligne de base / – / – / – / – / – / – / – mo / – / – / – / – – / – / – / – c y / – / – / – / – / – / – / – c PRP IgG ≥d Ligne de base / – / – / – – / – / – / – / – & lt; mo / – / – / – / – / – / – / – … y / – / – / – – / – / – / – – c Groupe d’âge, y, médiane P Valuea Proportion ayant reçu une quatrième dose d’Hib,% PRP IgGb Baseline – -, – – – – mo – – – – – – – c y – – – – – – – c PRP IgG ≥d Ligne de base / – / – / – – / – / – / – – mo / – / – / – / – / – / – – c y / – / – / – – / – / – / – – c PRP IgG ≥d Ligne de base / – / – / – / – / – / – / – & lt; mo / – / – / – / – / – / – / – – y / – / – / – / – / – / – / – c Les participants ont été stratifiés en groupes d’âge. Les groupes d’âge ont été déterminés sur la base de l’âge au nombre de doses de vaccin conjugué MenC dans l’étude parente Tous les participants ont reçu des doses d’amorçage du vaccin anti-Hib à & lt; Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib pendant la campagne de rattrapage au Royaume-Uni. La proportion dans chaque groupe est indiquée. La référence se réfère à l’échantillon de sang prélevé lors de l’enrôlement, avant un rappel Hib-MenC. MenC boosterAbbreviations: IC, intervalle de confiance; GMC, concentration moyenne géométrique; Hib, Haemophilus influenzae de type b; IgG, immunoglobuline G; MenC, méningocoque C; PRP, polyribosylribitol phosphatea Analyse de la variance trend testb Les données sont exprimées en Non, suivies de GMC μg / ml% CIc Ajustées pour les mesures de base log transformedd Les données sont exprimées comme non / Non, suivies de%% CIView Large

Tableau Fréquence de Haemophilus influenzae circulant Type b Hib-spécifique mémoire Hib cellules et Hib Plasma Hib après Hib-Serogroup C Méningococcique Booster Groupe d’âge, y, médiane P Valuea Proportion qui a reçu une quatrième dose Hib,% Hib mémoire B cellules Baseline – – – – – – – wk – N / A – N / A N / A N / A – b mo – – – – – – – b y – – – – – – – b Plasmocytes Hib w – N / A – N / A N / A N / A – Groupe d’âge, y, médiane P Valuea Proportion ayant reçu une quatrième dose de Hib,% de cellules B mémoire Hib Baseline – – – – – – – wk – N / A – N / A N / A N / A – b mo – – – – – – – b y – – – – – – – b Plasmocytes Hib w – N / A – N / A N / A N / A – Les valeurs sont À moins d’indication contraire, les participants ont été stratifiés en groupes d’âge. Les tranches d’âge ont été déterminées en fonction de l’âge et du nombre de doses de vaccin conjugué MenC dans l’étude parente Tous les participants ont reçu des doses d’amorçage de Hib vaccin à & lt; Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib pendant la campagne de rattrapage au Royaume-Uni. La proportion dans chaque groupe est indiquée. La référence se réfère à l’échantillon sanguin prélevé lors de l’enrôlement, avant un rappel Hib-MenC Les lignes semaine, mois et année depuis Hib-MenC boosterAbbreviations: IC, intervalle de confiance; GMF, fréquence moyenne géométrique; Hib, Haemophilus influenzae de type b; MenC, méningocoque C; N / A, non applicable Analyse de la variance test de la b Ajusté pour les mesures de base log Transformé View LargeOverall à l’inscription de référence,% / et% / des participants avaient des concentrations anti-PRP supérieures au ≥ ≥g / mL et à long terme ≥ μg / mL corrélats de protection, respectivement les enfants plus jeunes avaient des concentrations plus élevées d’anti-PRP; étaient plus susceptibles d’avoir des concentrations anti-PRP au-dessus des corrélats putatifs de protection et des fréquences plus élevées des cellules mémoire Hib que les enfants plus âgés P test de valeur pour la tendance ≤ pour toutes les mesures et Cependant, à la base, les cellules B spécifiques rarement retrouvé dans tous les groupes d’âgeSe jour après l’administration du rappel Hib-MenC, une fréquence très élevée de plasmocytes circulants spécifiques au Hib – par million de cellules PBMC Tableau et mémoire B – par million de cellules PBMC cultivées ont été détectées un mois après le Hib- MenC booster, concentrations sériques plus élevées d’anti-PRP Tableau et fréquence des lymphocytes B mémoire Tableau chez les jeunes enfants Test de valeur P pour la tendance = pour les deux, et tous les participants sauf% avaient une concentration anti-PRP considérée comme protectrice le rappel de Hib-MenC, les concentrations sériques d’anti-PRP et les fréquences des lymphocytes B à mémoire de Hib circulante avaient diminué depuis le significativement plus élevé qu’à la ligne de base. Des concentrations protectrices persistantes à court et à long terme putatives ont été trouvées en% et en% des participants, respectivement. On a suggéré une tendance à des fréquences plus élevées chez les jeunes participants. Tableau Il n’y avait pas de corrélation entre la fréquence des lymphocytes B mémoire Hib au départ et les anticorps ou lymphocytes B à tout moment Tableau Une forte corrélation positive était retrouvée entre les concentrations d’anticorps anti-Hib au départ et l’année suivant le rappel Hib-MenC n =, r =, P & lt; Des corrélations négatives significatives ont été trouvées entre l’anticorps de base et les lymphocytes B mémoire à la semaine et les anticorps et les plasmocytes de base à la semaine postbooster

Tableau Corrélation entre Haemophilus influenzae Type b Hib-spécifique Mémoire Hib Cellules B ou Hib Anticorps et cellules B mémoire, Anticorps, et les cellules plasmatiques Après Hib Serogroup C vaccin contre le méningocoque Booster mémoire Hib spécifique mémoire H cellules au départ IgG anti-PRP à la ligne de base No r P Valeur Non r P Valeur Mémoire B Cellules Baseline … … … wk – – mo – y – PRP IgG Baseline … … … mo-yy & lt; Cellules plasmatiques wk – – Cellules mémoire B spécifiques à l’Hib à l’inclusion IgG anti-PRP à l’inclusion Non R P Valeur Non r P Valeur Cellules mémoire B Baseline … … … wk – – mo – y – PRP IgG Baseline … … … mo – – y & lt; Les cellules plasmatiques wk – – Les données ont été calculées en utilisant la corrélation de Spearman, ajustée pour l’âge au départ. La référence se réfère à l’échantillon de sang prélevé lors de l’enrôlement, avant un rappel Hib-MenC. Hib, Haemophilus influenzae de type b; IgG, immunoglobuline G; PRP, polyribosylribitol phosphatea À l’état d’équilibre chez les enfants de tous âgesVoir grandNon tous les enfants ont reçu une quatrième dose de rappel Hib avant cette étude Tableau Dans l’ensemble,% des enfants enrôlés avaient reçu une quatrième dose d’Hib en moyenne d’années, – Presque% des participants plus jeunes ont reçu une quatrième dose médiane d’Hib, – années comparées à &%% des participants plus âgés âge médian, – ans Dans tous les groupes d’âge, à l’inclusion et à tous les moments postbooster, Le nombre médian de lymphocytes B mémoire Hib a été retrouvé chez les participants qui avaient reçu une quatrième dose de Hib. Au départ, les GMC anti-PRP étaient μg / mL en% d’intervalle de confiance [IC], chez ceux ayant reçu une quatrième dose d’Hib En outre, une plus forte proportion de participants qui avaient reçu une quatrième dose de Hib, par rapport à aucun autre, avaient des concentrations d’anti-PRP supérieures à la concentration présumée à court et à long terme. terme corrélé attes de protection:% / vs% /, et% / vs% /, respectivement Figure A et B

Tableau Concentrations géométriques moyennes de l’immunoglobuline G de polyribosylribitol au départ et après Haemophilus influenzae Type b Hib-Serogroup C Propagation du vaccin antiméningococcique par réception ou non de la quatrième dose d’Hib Groupe d’âge, y, médiane Toutes IgG GMC% CI Reçu quatrième dose Hib n = Baseline – mo – y – N’a pas reçu la quatrième dose Hib n = Baseline – mo – y – Groupe d’âge, y, Médiane Tous IgG GMC% CI Reçu quatrième dose Hib n = Baseline – mo – y – N’a pas reçu la quatrième dose Hib n = Baseline – mo – y – Les données sont exprimées en Pas de PRP IgG GMC, μg / mL, sauf indication contraire Participa Les groupes d’âge ont été déterminés en fonction de l’âge à la date de réception et du nombre de doses de vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe C dans l’étude parente Tous les participants ont reçu des doses d’amorçage du vaccin anti-Hib à & lt; mois d’âge n = Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib durant la campagne de rattrapage du Royaume-Uni n = Abréviations: IC, intervalle de confiance; GMC, concentration moyenne géométrique; Hib, Haemophilus influenzae de type b; IgG, immunoglobuline G; PRP, phosphate de polyribosylribitolView Large

Tableau Haemophilus influenzae Type b Hib Mémoire B Cellules au départ et après Hib-Serogroup C Méningocoque vaccin antitétanaire par la réception ou la non-réception de la quatrième dose d’Hib Groupe d’âge, y, médian Tous reçus Quatrième dose Hib Baseline mois N’a pas reçu la quatrième dose Hib Mo y Groupe d’âge, y, Médiane Quatrième dose d’Hib reçue Quasi mo y N’a pas reçu la quatrième dose d’Hib Baseline mo y Les données sont exprimées en tant que cellules B mémoire, médiane, sauf indication contraire. Abréviation: Hib, Haemophilus influenzae type bView Large

Figure Vue largeTélécharger diapositiveProportion des participants avec le sérum polyribosylribitol phosphate PRP immunoglobuline G IgG ≥ μg / mL A et sérum PRP IgG ≥ μg / mL B au départ, par la réception de la quatrième dose d’Hib d’Haemophilus influenzae type b et l’âge au départ Les participants ont été stratifiés en groupes les tranches d’âge ont été déterminées en fonction de l’âge au moment de la réception et du nombre de doses de vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe C dans l’étude parente Tous les participants ont reçu des doses d’amorçage du vaccin anti-Hib à & lt; mois n = Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib pendant la campagne de rattrapage au Royaume-Uni n = Figure Voir grandDownload slideProportion des participants avec le sérum polyribosylribitol phosphate PRP immunoglobuline G IgG ≥ μg / mL A et sérum PRP IgG ≥ μg / mL B Les participants ont été stratifiés en groupes. Les tranches d’âge ont été déterminées en fonction de l’âge à la date de réception et du nombre de doses de vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe C dans l’étude parente Tous les participants ont reçu amorcer les doses de vaccin anti-Hib à & lt; mois d’âge n = Certains enfants ont reçu un quatrième vaccin anti-Hib durant la campagne de rattrapage au Royaume-Uni n =

DISCUSSION

Persistance de l’immunité anti-Hib dans l’enfance

Ceci est la première étude à signaler sur le long terme & gt; La persistance des concentrations d’anticorps anti-Hib chez les enfants ayant reçu un schéma d’amorçage du nourrisson sans rappel Nous avons constaté que l’immunité soutenue au vaccin Hib dépendait du temps écoulé depuis l’amorçage du nourrisson: les enfants plus jeunes, amorcés plus récemment, avaient une meilleure persistance En outre, nous avons constaté que l’immunité Hib prolongée induite par le vaccin dépend de la réception d’une quatrième dose de rappel Hib Globalement, chez les enfants âgés de – ans, les GMC anti-PRP IgG et anti- PRP ≥ μg / mL ont été trouvés chez ceux qui n’avaient pas reçu une quatrième dose de Hib μg / mL et% vs μg / mL et%, respectivement, dans notre cohorte qui n’avait pas reçu une quatrième dose de Hib, anti Les GMC IgG anti-PRP étaient élevées, comparées à d’autres études. Dans les groupes les plus jeunes depuis la troisième dose Hib, la GMC IgG anti-PRP était de μg / mL, bien supérieure aux niveaux observés dans les études antérieures de persistance à court terme La troisième dose Hib de – μg / mL Tableau supplémentaire Cela suggère qu’il y a peut-être eu une stimulation naturelle continue par l’exposition au PRP ou aux antigènes à réaction croisée dans notre cohorte. un taux de portage de% des enfants d’un an, dont aucun n’avait reçu de vaccin anti-Hib D’autres études ont rapporté l’âge d’acquisition de l’immunité naturelle au Hib par le transport rhinopharyngé et le développement de l’immunité Hib d’espèces comme Escherichia coli qui réagissent de façon croisée avec le PRP Des données précédemment publiées ont montré que la réception d’une quatrième dose de Hib entraîne une persistance plus soutenue des anticorps et que cet effet est plus important après la première année. de la vie Les données des études sur la persistance des anticorps anti-Hib après un schéma d’amorçage et de rappel sont présentées dans le tableau supplémentaire. Dans notre étude, les concentrations d’IgG anti-PRP étaient très élevées ng / mL après le début de l’amorce, similaire à ceux des enfants finlandais qui ont reçu une quatrième dose de Hib entre l’âge et l’âge μg / mL après l’amorçage, où la stimulation continue des réponses Hib On a également suggéré une meilleure persistance des concentrations d’IgG anti-PRP après l’amorçage du Hib avec le conjugué anatoxine tétanique MenC concomitante qu’avec le conjugué C-reactif de MenCCRM [,, -] Dans notre étude,% / des participants ont été sensibilisés MenCCRM et seulement le groupe le plus jeune a reçu le MenC concomitant, tous les enfants plus âgés ont reçu le vaccin subséquent MenC pendant la campagne de rattrapage – UK MenC; par conséquent, cette interaction n’a pas pu être évaluée

Fréquence des cellules B mémoire Hib spécifiques à l’état stable

Les lymphocytes B mémoire spécifiques Hib circulants ont été rarement retrouvés au départ dans cette cohorte primaire comme nous l’avons précédemment décrit pour MenC Cependant, leur présence était liée au temps depuis l’amorçage des fréquences plus élevées chez les jeunes enfants et la réception d’une quatrième dose Hib. fréquence médiane des cellules B mémoire Hib spécifiques était% des lymphocytes B mémoire totale IgG indépendamment de la réception d’une quatrième dose de Hib, même inférieure à la fréquence médiane des cellules B mémoires spécifiques MenC% , et inférieure à une étude précédente sur Cellules B spécifiques à la mémoire MenC chez les tout-petits% Dans cette étude, la fréquence des antigènes vaccinaux Hib chez les enfants n’ayant pas reçu une quatrième dose d’Hib était – années moyennes, années, plus longues que MenC. Ces résultats suggèrent que la mémoire B recirculait les cellules diminuent avec le temps Cela peut être dû à une perte de cellules ou à une séquestration dans la moelle osseuse. Il n’y avait pas de corrélation entre la fréquence des cellules B mémoires Hib spécifiques et la concentration en IgG anti-PRP au départ. indiquent que la plupart des lymphocytes B mémoire spécifiques de l’antigène résident dans le tissu lymphoïde périphérique à l’état d’équilibre , et donc la fréquence de circulation peut ne pas refléter avec précision le nombre total disponible pour activer l’exposition antigénique ultérieure

Mémoire immunologique au vaccin conjugué Hib dans l’enfance

Il s’agissait également de la première étude visant à évaluer la réponse des lymphocytes B après un vaccin de rappel contre Hib chez les enfants d’âge primaire. Cette étude a montré que les fréquences des lymphocytes B mémoires et des cellules plasmatiques spécifiques du Hib Les enfants de cette étude qui ont reçu une quatrième dose de Hib l’ont fait à un âge moyen similaire, et donc la différence entre leur exposition au vaccin antigrippal Hib est le temps écoulé depuis le quatrième rappel Hib. L’âge médian des enfants plus jeunes, des années plus tôt et des années plus tôt que les enfants plus âgés, des années, amorcées et amplifiées et des années auparavant. , respectivement Ces données suggèrent que l’exposition fréquente à un antigène vaccinal peut non seulement être importante pour la persistance des anticorps circulants immédiatement disponibles, vraisemblablement via la production de longue durée de vie. cellules plasmatiques dans la moelle osseuse, mais aussi pour maintenir un pool de cellules B mémoires dans les tissus lymphoïdes périphériques pour la différenciation et la prolifération dans les cellules plasmatiques pour produire un anticorps « rattrapage » sur l’antigène Reencounter Nous émettons l’hypothèse que la majorité de ces antigènes spécifiques Les cellules plasmatiques sont dérivées de cellules B mémoire préexistantes, donc des fréquences plus élevées énumérées chez les enfants qui ont eu l’antigène vaccinal plus récemment. D’autres recherches dans ce domaine détermineront la proportion de ces cellules plasmatiques spécifiques à l’antigène qui proviennent des cellules B naïves. dérivé des cellules B de la mémoire de recirculationAprès un rappel de Hib-MenC, la mémoire immunologique était évidente chez tous les enfants étudiés Globalement, les concentrations d’IgG anti-PRP augmentaient de l’état stationnaire au mois après le rappel augmentation plus forte de plis chez ceux ayant des concentrations d’IgG à l’état d’équilibre plus faibles. Quatrième dose de Hib a eu la preuve d’un plus grand pool de mémoire spécifique de Hib plus élevé GMC anti-PRP mois et soutenu à l’année suivant Hib-MenC booster que chez les enfants qui n’avaient pas reçu une quatrième dose En outre, il y avait des preuves de rétroaction négative corrélation négative significative Cela suggère que les lymphocytes B mémoire préexistants spécifiques à l’antigène ne prolifèrent pas et ne se différencient pas en plasmocytes spécifiques à l’antigène ou que les cellules plasmatiques nouvellement dérivées ne sont pas naïves. Cellules B, au-dessus d’un certain seuil d’anticorps sérique à l’état sérum Des réponses anticorps limitant la rétroaction négative ont été observées dans d’autres études Par exemple, une troisième dose de vaccin MenC chez les nourrissons n’induisait pas une concentration en anticorps supérieure à la concentrations de MenC de prébooster atténué les réponses d’anticorps chez les enfants de […] ans, et des concentrations plus élevées de tétanos prébooster à Réponses d’anticorps ténues chez les adultes On pense que ces observations sont le résultat de la compétition entre les fortes concentrations d’anticorps préexistant et les récepteurs des cellules B liés à la membrane pour l’antigène vaccinal, altérant ainsi l’activation des lymphocytes B

CONCLUSIONS

Cette étude a montré que l’immunité prolongée induite par le vaccin conjugué Hib chez les jeunes enfants dépend du temps écoulé depuis l’amorçage du nourrisson et l’administration d’un rappel. Les concentrations d’IgG anti-PRP initiales étaient supérieures à celles observées dans les études de persistance à court terme. la possibilité d’une stimulation naturelle continue de l’immunité Hib chez les enfants d’âge scolaire au Royaume-Uni grâce au transport La stimulation naturelle peut être un mécanisme important pour le maintien de l’immunité individuelle et de la population après l’introduction d’une quatrième dose de Hib au cours de la deuxième année. Royaume-Uni en, révèlent que le nombre de cas de maladie invasive à Hib est à son plus bas niveau, de% [/] chez les enfants & lt; années d’âge jusqu’à seulement en% [/] chez les enfants & lt; ans Beaucoup de pays occidentaux incluent maintenant un vaccin Hib dans la deuxième année de vie pour optimiser la protection pendant la période à haut risque. Cependant, de nombreux pays à ressources limitées n’ont toujours pas de vaccin anti-Hib standard dans leur calendrier de vaccination infantile, et d’autres pays qui ont commencé un programme d’amorçage du nourrisson ne peuvent pas se permettre un rappel. Les données présentées dans cette étude indiquent que les doses de rappel jouent un rôle important. rôle dans le maintien des concentrations d’anticorps sériques et le soutien de l’expansion des clones de cellules B mémoire, et devrait donc être considéré dans tous les calendriers de vaccination de routine Hib

Remarques

Remerciements Nous remercions les participants à l’étude, sans qui cette étude n’aurait pas été possible. Nous sommes également reconnaissants à Amy Winter, qui a aidé à la coordination et à l’inscription, et Diane Kirby et Victoria Mills, qui ont aidé à l’enrôlement et des participants à cette étude; Emma Plested, qui a obtenu les antécédents de vaccination des participantes et a participé à des visites d’étude; Amy Slender, pour l’assistance technique avec les tests ELISpot et d’autres recherches; Nous remercions également l’Unité d’évaluation des vaccins de la santé publique de Manchester, Manchester, pour la réalisation des tests d’anticorps anti-Hib. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Centre de recherche biomédicale d’Oxford, le Thames Valley Comprehensive Local Research Réseau, GlaxoSmithKline Vaccines, et la Société Européenne des Maladies Infectieuses AJP est un investigateur de l’Institut Jenner et un boursier James Martin Senior KPP est soutenu par une bourse postdoctorale de formation en recherche du Conseil national australien de la recherche médicale et médicale AJP a mené des essais cliniques au nom de l’Université d’Oxford parrainée par les fabricants de vaccins L’AJP n’accepte aucun paiement personnel de la part des fabricants de vaccins; Des subventions pour soutenir des activités éducatives sont versées à un fonds éducatif / administratif détenu par le Département de pédiatrie de l’Université d’Oxford KPP a reçu des honoraires de Pfizer pour des conférences éducatives Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués