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Prédiction améliorée des résultats du traitement antirétroviral de sauvetage à l’aide d’un test de résistance au VIH et aux drogues ultrasensible

Le génotype du virus de l’immunodéficience humaine ultra-sensible prédit la thérapie antirétrovirale de sauvetage Résultats de l’ART meilleurs que le séquençage de Sanger Score de sensibilité génotypique & lt; par est un facteur prédictif indépendant de l’échec virologique à sauver l’ART Les tests de résistance aux médicaments anti-VIH ultra-sensibles peuvent améliorer les résultats du traitement antirétrovira cialis generiquel

Contexte La pertinence clinique du test de résistance génotypique VIH-génotype ultrasensible du VIH dans le traitement antirétroviral Les personnes atteintes d’antirétroviraux restent inconnues. Méthodologie Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective multicentrique chez des adultes infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir, raltégravir ou étravirine ART Sanger et séquençage du plasma VIH ont été utilisés pour générer des scores de sensibilité génotypique séparés GSS en utilisant les algorithmes HIVdb, ANRS, et REGA L’échec virologique VF était défini comme des niveaux consécutifs de VIH-ARN. / mL au moins semaines après le début de l’ART de sauvetage, alors que les sujets sont restés sur le même ART La capacité de Sanger et -GSS à prédire la FV a été évaluée par courbes caractéristiques ROC et les analyses de survieRésultats L’étude a inclus des sujets évaluables; % a développé VF en utilisant HIVdb, VF prédite mieux que le séquençage de Sanger dans la zone d’analyse de la courbe ROC sous la courbe: vs, Delong test P = Temps à VF était plus courte pour les sujets avec -GSS & lt; vs -GSS ≥ Log-rank P = mais pas significativement différent entre Sanger-GSS & lt; ≥ Les facteurs associés de façon indépendante à un risque accru de FV dans la régression multivariée de Cox étaient un -GSS & lt; HR =, CI, , P =, et le nombre d’antirétroviraux antérieurs reçus HR = par médicament supplémentaire, CI, , P = Des résultats équivalents ont été obtenus avec les algorithmes ANRS et REGAConclusions Le génotypage ultrasensible du VIH améliore GSS- prédictions basées sur les résultats virologiques de l’artéfact de sauvetage par rapport au séquençage de Sanger Ceci peut améliorer la prise en charge clinique des sujets ayant une expérience antirétrovirale vivant avec le VIH – Enregistrement des essais cliniques NCT

VIH, résistance aux antirétroviraux, séquençage profond, thérapie antirétrovirale de sauvetage, score de susceptibilité génotypiqueChoisir la bonne thérapie antirétrovirale L’ART est l’une des actions les plus rentables en médecine Un traitement antirétroviral efficace présente des avantages énormes en termes de santé, de survie et de qualité. La vie des personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH- Elle fournit également des avantages importants pour notre société, y compris la quasi-élimination de la transmission du VIH dans des conditions idéales d’accès au traitement et d’adhérence. La surveillance de la résistance aux antirétroviraux transmise et acquise est essentielle pour que les politiques de santé publique contrôlent la pandémie du VIH / SIDA Pendant plus d’une décennie, les tests génotypiques de pharmacorésistance du VIH ont été fondés sur déduire la sensibilité aux antirétroviraux des séquences du VIH obtenues par séquençage du plasma de Sanger Cependant, le séquençage de Sanger ne fournit qu’une séquence consensus reflétant les variants viraux les plus abondants dans la population VIH pour chaque patient. les cliniciens manquent des informations potentiellement pertinentes sur le LFDR VIH résistant aux basses fréquences lors de leurs choix thérapeutiques La prise en compte de ces informations supplémentaires pourrait améliorer la conception du traitement antirétroviral et apporter ainsi des avantages cliniques supplémentaires aux personnes vivant avec le VIH. L’échec de la suppression de la réplication virale avec un TAR subséquent peut entraîner l’épuisement des options de traitement et une augmentation de la mortalité Bien que les données analysent l’impact du LFDR VIH et de la minorité CXCR des virus sur les antirétroviraux de première intention s’est accumulé au cours des dernières années , la pertinence clinique du génotypage ultrasensible chez les individus expérimentés reste largement inexplorée

Méthodes

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective, multicentrique, développée dans les hôpitaux universitaires espagnols de soins tertiaires pour le VIH. L’étude a été enregistrée à Clinicaltrialsgov sous la référence: NCT

Sujets

Les participants à l’étude étaient des adultes infectés par le VIH et traités par antirétroviraux, dont au moins un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir PI / r, le raltégravir RAL ou des sujets ETR recevant de l’étirvirine. Niveaux d’ARN ≥ copies / mL dans les semaines précédant le changement de traitement

Collecte de données

Les caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l’étude, y compris les numérations de VIH-ARN et de lymphocytes T CD ont été obtenues à partir des dossiers cliniques de chaque centre participant et recueillies dans une base de données standardisée, organisée et dédiée à l’étude TherapyEdge-DeepCheck-HIV, ABL SA L’échec virologique a été défini comme des taux consécutifs de VIH-ARN ≥ copies / mL au moins semaines après le début de l’ART de sauvetage et pendant que les sujets étaient encore sous TAR Du fait de sa nature rétrospective, aucune évaluation formelle d’adhérence n’a été effectuée. disponible pour cette étude

Sanger Tests de résistance au VIH et aux médicaments

Les gènes de la protéase PR et de la transcriptase inverse ont été évalués chez tous les participants avec le test de génotypage du VIH TRUGENE Siemens Healthcare, Espagne ou le système de génotypage du VIH ViroSeq Abbott Molecular, Espagne Le gène IN de l’intégrase a été séquencé chez des sujets maison Méthode de séquençage du VIH Données supplémentaires

Séquençage

Le génotypage du VIH par ultrasons a été réalisé en utilisant des amplicons chevauchants pour la PR, pour la RT et pour l’IN, qui a été séquencé uniquement chez les sujets initiant un TARV de sauvetage, dont le séquençage RAL a été réalisé à l’IRSiCaixa AIDS Research Institute. séquences d’erreur liées au brin de séquençage et résultats des tests de contrôle négatif, seules les variantes présentant des valeurs de fréquence sur les lectures avant et arrière dans un rapport de log et une fréquence globale>% ont été utilisées pour l’analyse en aval

Scores de sensibilité génotypiques

Des scores de sensibilité génotypique distincts ont été générés pour les informations Sanger Sanger-GSS et -GSS en utilisant les algorithmes HIVdb v, ANRS v, et REGA v, en interfaçant avec le SierraNet VIH-Web Service de Stanford, beta v Tous les algorithmes ont été interprétés en utilisant un Sensitive / Intermediate / Échelle S / I / R de résistance, correspondant aux scores //, à l’exception des scores REGA PI / r S / I / R, qui étaient // respectivement, Un score de a été ajouté pour chaque MRV maraviroc et enfuvirtide T- inclus dans le régime, faisant l’hypothèse conservatrice que les sujets initiant ces médicaments avaient un virus entièrement sensible à eux Lorsque les séquences IN étaient disponibles, ils ont été utilisés pour les calculs GSS; sinon, un score de a été ajouté si le sujet a initié RAL

Analyses statistiques

Les caractéristiques de la population étudiée ont été décrites globalement et en fonction des résultats virologiques. Les différences dans les caractéristiques de base entre sujets avec et sans échec virologique ont été évaluées statistiquement en utilisant le test χ ou Fisher exact pour les variables catégorielles et le test de Mann Whitney. , au besoin L’effet du séquençage de Sanger sur les catégories de l’ESG a été décrit à l’aide de diagrammes à bulles où le diamètre de chaque bulle était proportionnel au nombre de sujets inclus dans chaque catégorie combinée. par courbe de ROC caractéristiques de fonctionnement du récepteur On a évalué la différence statistique de l’aire sous la courbe entre les estimations de Sanger et GSS en utilisant la méthode de Delong, Delong et Clarke-Pearson Les courbes de Kaplan Meier ont ensuite été utilisées pour décrire les défaillances virologiques. à et Sanger GSS ca tegories & lt; et ≥, en utilisant les algorithmes HIVdb, ANRS et REGA Les différences statistiquement significatives ont été évaluées en utilisant le test Log-Rank. Les observations ont été censurées à droite si les sujets changeaient le traitement antirétroviral reçu au moment du calcul ESG ou si le suivi était interrompu. et des modèles de risques proportionnels de Cox multivariés ont été construits pour évaluer les paramètres de base associés à l’échec virologique. Le modèle multivarié de Cox a été construit en utilisant des covariables atteignant une valeur P & lt; dans l’analyse univariée Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SigmaPlot v Systat Software, Inc et R

Ensembles de données de séquence

Des séquences brutes ont été déposées dans le NCBI Sequence Read Archive BioProject PRJNA

RÉSULTATS

Sélection des sujets

La sélection initiale des bases de données des sites participants a permis de repérer des personnes remplissant potentiellement les critères d’inclusion. Figure Vingt-neuf personnes ont été exclues parce qu’elles n’avaient jamais reçu de traitement antirétroviral; avait les niveaux de VIH-ARN de base & lt; copies / mL et sujets supplémentaires manquaient d’information clinique complète ou de suivi Les autres sujets remplissaient les critères d’inclusion et étaient séquencés Chez les sujets, le VIH ne pouvait pas être amplifié par l’une ou l’autre méthode de séquençage; des individus supplémentaires ont été exclus en raison du manque de regroupement phylogénétique de Sanger et de séquences consensus. Cela a laissé des sujets évaluables,% éprouvant un échec virologique. Un GSS pourrait être construit chez des individus utilisant le séquençage de Sanger et en utilisant le séquençage; Ce diagramme résume les raisons de l’inclusion / exclusion des sujets dans l’étude et le nombre de sujets évaluables par les sujets de séquençage Sanger et Sanger ont été jugés évaluables s’ils remplissaient tous les critères d’inclusion et avaient un test génotypique qui a fourni des informations complètes dans, au moins, la protéase et la transcriptase inverse pour construire le score de sensibilité génotypique * Il y avait des sujets avec Sanger mais aucune donnée et sujet avec mais pas de données de Sanger; les sujets avaient les deux et les données de Sanger. Abréviations: GSS, score de sensibilité génotypique; VIH, virus de l’immunodéficience humaine Abréviation: ART, thérapie antirétroviraleFigure Voir grandTélécharger la diapositiveSubject disposition Ce diagramme résume les raisons de l’inclusion / exclusion des sujets dans l’étude et le nombre de sujets évaluables par le séquençage Sanger et ont été jugés évaluables s’ils remplissaient tous critères d’inclusion et a eu un test génotypique qui a fourni des informations complètes dans, au moins, la protéase et la transcriptase inverse pour construire le score de sensibilité génotypique * Il y avait des sujets avec Sanger mais pas de données et sujet avec mais pas de données Sanger; les sujets avaient les deux et les données de Sanger. Abréviations: GSS, score de sensibilité génotypique; VIH-, virus de l’immunodéficience humaine type Abréviation: ART, thérapie antirétrovirale

Les caractéristiques de base

Les sujets évaluables étaient pour la plupart des hommes%, blancs%, utilisateurs de drogues intraveineuses%, avec la catégorie précédente CDC SIDA C%, durée médiane d’antirétroviraux et antirétroviraux antérieurs, et nombre de cellules T CD nadir médianes faibles / mm; Tableau L’année civile médiane de l’épisode de modification du traitement était Au moment de la CT, les sujets étaient âgés d’un an, avaient des cellules CD / mm et des copies d’ARN du VIH plasmatique / mL toutes les valeurs médianes. darunavir boosté par le ritonavir et / ou raltégravir RAL chez environ la moitié des sujets, PI / r autre que DRV / r en%, etravirine ETR en%, et enfuvirtide T- et / ou maraviroc MVC chez environ% des sujets voir Supplémentaire Les données pour des informations détaillées sur les traitements de sauvetage ont commencé Le suivi médian après TC était des mois, et le temps médian entre le test génotypique et TC était des mois Les caractéristiques susmentionnées étaient bien équilibrées entre les groupes de résultats virologiques, sauf pour les augmentations marginalement significatives du nombre de médicaments ARV exposition à vs, P =, temps entre test génotypique et TC vs mois, P =, et recrutement à partir du centre% vs%, P = parmi les sujets développant un échec virologique Tableau = * Aucun échec virologique n = échec virologique n = P Valeur Sexe, n% Féminin%%% Âge à TC, années, médiane IQR,,, Année civile à TC, médiane IQR,,, Mode d’infection, n% IVDU% %% MSM%%% HTS%%% Autre / Inconnu%%% Centre, n%%%%%%%%%%%%% Précédent Diagnostic du SIDA, n%%%% Précédent CDC Catégorie C, n% *% % Cellules de lymphocytes TCD de Nadir / mm * IQR médian,,, & lt ;, n%%%% de cellules T CD aux cellules TC / mm * IQR médian,,, & lt ;, n%%%% ARN-VIH chez TC copies / mL Médiane IQR,,, ≥, n%%%% Années de suivi avant TC, médiane IQR,,, Mois de suivi après TC, médiane IQR,,, Mois entre le test génotypique et TC, médiane IQR ,,, No de médicaments ARV befor e TC,,, Médicaments inclus dans le schéma de récupération, n% Maraviroc%%% Enfuvirtide%%% Raltégravir%%% Etravirine%%% Darunavir / r%%% PI / r autre que DRV / r%%% Sanger-GSS HIVdb * Médian IQR -,, GSS & lt; , n%%%% Sanger-GSS ANRS * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% Sanger-GSS REGA * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% -GSS HIVdb * Médiane IQR -,, GSS & lt; , n%%%% -GSS ANRS * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% -GSS REGA * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% Dans l’ensemble n = * Aucun échec virologique n = échec virologique n = P Valeur Sexe, n% Féminin%%% Âge à TC, années, IQR médian,,, Année civile à TC, IQR médian,,, Mode d’infection, n% IVDU%%% MSM%%% HTS%%% Autre / Inconnu%%% Centre, n%%%%%%%%%%%%% Précédent Diagnostic du SIDA, n%%%% Précédent CDC Catégorie C, n% *%%% Cellules de lymphocytes T CD Nadir / mm * IQR médian,,, & lt ;, n%%%% Cellules T CD aux cellules TC / mm * Médiane IQR,,, & lt ;, n% %%% VIH-ARN aux copies de TC / mL Médiane IQR,,, ≥, n%%%% Années de suivi avant TC, médiane IQR,,, Mois de suivi après TC, médiane IQR,,, Mois entre le test génotypique et TC, médiane IQR, ,, Nombre de médicaments antirétroviraux avant TC,,, Médicaments inclus dans le schéma de récupération, n% Maraviroc%%% Enfuvirtide%%% Raltégravir%%% Etravirine%% Darunavir / r%%% PI / r autre que DRV / r %%% Sanger-GSS HIVdb * Médiane IQR -,, GSS & lt; , n%%%% Sanger-GSS ANRS * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% Sanger-GSS REGA * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% -GSS HIVdb * Médiane IQR -,, GSS & lt; , n%%%% -GSS ANRS * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% -GSS REGA * Médiane IQR,,, GSS & lt; , n%%%% Les valeurs P ont été obtenues avec les tests χ ou Fisher pour les données catégoriques, et le test de Mann-Whitney pour les données continues Le nombre total de sujets était, sauf pour les variables suivantes *: précédent CDC catégorie C n =; Cellules T CD de Nadir et cellules T CD à TC n =; toutes les catégories de Sanger-GSS n =, avec et sans échec virologique, et toutes les catégories -GSS n =, avec et sans échec virologiqueAbbreviations: ARV, antirétroviral; CDC, centres de contrôle et de prévention des maladies; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HTS, hétérosexuel; IQR,% -% intervalle interquartile; IVDU, l’utilisation de drogues par voie intraveineuse; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; Sanger-GSS, score de susceptibilité génotypique calculé à partir des données de séquençage de Sanger; -GSS, score de susceptibilité génotypique calculé à partir des données de séquençage; TC, changement de traitement

Distribution de GSS par Sanger et séquençage

Les valeurs médianes de l’ESG étaient par Sanger et le séquençage, à l’exception de l’estimation -GSS en utilisant l’algorithme HIVdb, qui était le Tableau Median. Les valeurs GSS étaient significativement plus faibles et la proportion de sujets avec un -GSS & lt; significativement plus élevé chez les sujets en développement d’échec virologique que dans les non-échecs avec l’un des algorithmes Tableau; de telles différences n’ont pas été trouvées lorsque les calculs de GSS étaient basés sur le séquençage de Sanger. Dans l’analyse des catégories de SSS vs Sanger Figure,% -% de sujets ont conservé la même valeur GSS avec les deux méthodes de séquençage; la catégorie la plus fréquente était GSS = pour HIVdb et ANRS et GSS = pour REGA Au total, le séquençage a produit une estimation plus faible de GSS que le séquençage de Sanger chez% -% des sujets, mais a conduit à des estimations plus élevées de GSS dans% -% des individus. Ces données ont été explorées plus loin. Données supplémentaires Figure Voir grandDownload slideGenerations de sensibilité gnotypique GSS par séquençage vs Sanger Diagrammes à bulles des catégories combinées Sanger et séquençage GSS pour les sujets avec les deux types de données génotypiques disponibles Des graphiques séparés sont présentés pour chaque HIVdb v, ANRS v, et REGA v algorithmes Le diamètre de chaque bulle est proportionnel au nombre de sujets inclus dans la catégorie GSS combinée correspondante. Dans les bulles centrées sur la ligne diagonale, le nombre total de sujets au sommet de la diagonale, Sanger et le séquençage ont produit les mêmes estimations GSS Dans les bulles au-dessous du nombre total de sujets diagonaux montrés dans le coin inférieur droit de la ligne diagonale, le séquençage a produit Estimations du GSS par rapport au séquençage de Sanger Dans les bulles au-dessus de la ligne diagonale des sujets montrés dans le coin supérieur gauche, le séquençage a produit une estimation GSS plus grande que le séquençage de Sanger. Séquençage Catégories GSS pour les sujets avec les deux types de données génotypiques disponibles Des graphiques séparés sont affichés pour chaque algorithme HIVdb v, ANRS v et REGA v Le diamètre de chaque bulle est proportionnel au nombre de sujets inclus dans la catégorie GSS combinée correspondante. Sur la ligne diagonale, le nombre total de sujets affichés au sommet de la diagonale, Sanger et le séquençage ont produit les mêmes estimations GSS. Dans les bulles sous la ligne diagonale, le séquençage a produit une estimation plus faible de l’ESG que Sanger. Séquençage Dans les bulles au-dessus de la ligne diagonale globalement pas de sujets affichés sur la partie supérieure coin gauche, le séquençage a produit une estimation GSS plus grande que le séquençage de Sanger

Capacité de Sanger et Séquençage GSS Estimations pour Prédire L’échec Virologique

Les estimations GSS calculées avec le séquençage ont atteint une précision diagnostique supérieure à celles calculées avec le séquençage de Sanger quel que soit l’algorithme utilisé. Les différences par paires dans l’aire sous la courbe dans les courbes caractéristiques du récepteur entre Sanger et Sanger étaient: vs P = pour HIVdb; vs P = pour ANRS, et vs P = pour REGA Figure vue grandDownloadprédiction améliorée de l’échec virologique par rapport au séquençage de Sanger Courbes caractéristiques fonctionnelles du récepteur de la capacité des algorithmes HIVdb, ANRS et REGA à prédire l’échec virologique lorsque les scores de sensibilité génotypique sont calculés Utilisation de séquençage HIVdb, ANRS, groupes REGA ou séquençage de Sanger HIVdb Sanger, ANRS Sanger, REGA Groupes de Sanger La légende montre l’aire sous les valeurs de courbe A pour chaque catégorie Les différences d’aire par paire sous la courbe entre et les catégories de Sanger étaient statistiquement significatives de Delong, Delong et Clarke-Pearson , soit P = pour HIVdb; P = pour ANRS, et P = pour REGAFigure View grandDownloadprédiction améliorée de l’échec virologique par rapport au séquençage de Sanger Courbes caractéristiques fonctionnelles du récepteur de la capacité des algorithmes HIVdb, ANRS et REGA à prédire l’échec virologique lorsque les scores de sensibilité génotypique sont calculés en utilisant le séquençage HIVdb ANRS, groupes REGA ou séquençage de Sanger HIVdb Sanger, ANRS Sanger, REGA Groupes de Sanger La légende montre l’aire sous les valeurs de courbe A pour chaque catégorie Les différences d’aire par paires sous la courbe entre et les catégories de Sanger étaient statistiquement significatives selon la méthode de Delong, Delong et Clarke-Pearson , c’est-à-dire P = pour HIVdb; P = pour ANRS, et P = pour REGA

Analyse de survie du temps à l’échec virologique

Dans l’ensemble, les sujets /% ont développé un échec virologique défini par le protocole, qui s’est principalement produit au cours de la première année après TC Figure pour HIVdb; Données supplémentaires pour l’ANRS et la REGA Le délai d’échec virologique était significativement plus court pour les sujets avec un SGG & lt; que dans ceux avec un -GSS ≥ P-valeurs de log-rank: pour HIVdb, pour ANRS et & lt; Pour la REGA Inversement, le délai d’échec virologique n’était pas significativement différent entre les estimations de l’ESG de Sanger & lt; ou ≥ Dans une analyse de sensibilité utilisant des catégories de données Sanger et -GSS combinées, des catégories incluant un -GSS & lt; Cependant, cette analyse n’était pas suffisamment puissante pour prendre en compte la signification statistique Figure Vue largeTélécharger le slideCourbe de Kaplan-Meier du temps jusqu’à l’échec virologique, algorithme HIVdb Dans le panel -GSS, les données de séquençage ont été utilisées pour calculer le GSS en utilisant l’algorithme HIVdb v; dans le panel Sanger-GSS, le séquençage de Sanger a été utilisé pour calculer le GSS en utilisant l’algorithme HIVdb v Les symboles montrent des événements censurés Des résultats similaires ont été obtenus lorsque les mêmes analyses ont été effectuées en utilisant les algorithmes ANRS v et REGA v , score de sensibilité génotypique; VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger le slideCourbe de Kaplan-Meier du temps à l’échec virologique, algorithme HIVdb Dans le panel -GSS, des données de séquençage ont été utilisées pour calculer le GSS en utilisant l’algorithme HIVdb v; dans le panel Sanger-GSS, le séquençage de Sanger a été utilisé pour calculer le GSS en utilisant l’algorithme HIVdb v Les symboles montrent des événements censurés Des résultats similaires ont été obtenus lorsque les mêmes analyses ont été effectuées en utilisant les algorithmes ANRS v et REGA v , score de sensibilité génotypique; VIH, virus de l’immunodéficience humaine

Modèles de régression de Cox du risque d’échec virologique

Les facteurs de base associés à l’échec virologique dans le tableau d’analyse univariée de Cox présentaient un -GSS & lt; par le HIVdb HR =, CI, [; ], P =, l’ANRS HR =, l’intervalle de confiance [CI], [; ], P = ou la REGA HR =, CI, [; ], P = algorithmes; ayant été recruté au centre HR =, CI, [; ], P =, ayant été exposé à plus de médicaments ARV au moment de TC HR = pour chaque médicament supplémentaire, IC, , P =, exécutant le TC à une année civile antérieure HR = pour chaque année civile supplémentaire, CI , , P =, ayant plus de temps entre le test génotypique et l’initiation du traitement HR = pour chaque mois supplémentaire, CI, , P =, et ayant & gt; Copies d’ARN du VIH / mL HR =, CI, [; ], P = Tableau Univarié Cox Régression Modèle du risque d’échec virologique HR% CI P Valeur -GSS HIVdb ≥ … … & lt; , -GSS ANRS ≥ … … & lt; , -GSS REGA ≥ … … & lt; , Sanger-GSS HIVdb ≥ … … & lt; , Sanger-GSS ANRS ≥ … … & lt; , Sanger-GSS REGA ≥ … … & lt; , Âge à TC Pour chaque année supplémentaire, Sexe Masculin, … Voie de transmission IVDU … … HSH, HTS, Autre, Année civile à TC, Pour chaque année supplémentaire, Temps entre test génotypique et TC Pour chaque mois supplémentaire, Temps écoulé depuis le VIH diagnostic Pour chaque année supplémentaire, # antirétroviraux antirétroviraux Pour chaque médicament supplémentaire, Centre …,,, CDC SIDA Catégorie C … … A, B, Nadir CD Les lymphocytes T comptent les cellules / mm & lt; … … ≥, nombre de lymphocytes T CD sur les cellules TC / mm & lt; … … ≥, VIH-ARN aux copies TC / mL & lt; … … ≥, Maraviroc dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Enfurvirtide dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Raltegravir dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Etravirine dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Darunavir / r dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, PI / r autre que Darunavir dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, HR% CI P Valeur -GSS HIVdb ≥ … … & lt; , -GSS ANRS ≥ … … & lt; , -GSS REGA ≥ … … & lt; , Sanger-GSS HIVdb ≥ … … & lt; , Sanger-GSS ANRS ≥ … … & lt; , Sanger-GSS REGA ≥ … … & lt; , Âge à TC Pour chaque année supplémentaire, Sexe Masculin, … Voie de transmission IVDU … … HSH, HTS, Autre, Année civile à TC, Pour chaque année supplémentaire, Temps entre test génotypique et TC Pour chaque mois supplémentaire, Temps écoulé depuis le VIH diagnostic Pour chaque année supplémentaire, # antirétroviraux antirétroviraux Pour chaque médicament supplémentaire, Centre …,,, CDC SIDA Catégorie C … … A, B, Nadir CD Les lymphocytes T comptent les cellules / mm & lt; … … ≥, nombre de lymphocytes T CD sur les cellules TC / mm & lt; … … ≥, VIH-ARN aux copies TC / mL & lt; … … ≥, Maraviroc dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Enfurvirtide dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Raltegravir dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Etravirine dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Darunavir / r dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, PI / r autre que Darunavir dans le sauvetage ARTa Non … … Oui, Abréviations: ART, traitement antirétroviral; ARV, antirétroviral; CDC, centres de contrôle et de prévention des maladies; CI, intervalle de confiance; Le VIH, le type de virus de l’immunodéficience humaine; HR, hazard ratio; HTS, hétérosexuel; IVDU, l’utilisation de drogues par voie intraveineuse; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes; PI / r, inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir; Sanger-GSS, score de sensibilité génotypique calculé à partir des données de séquençage de Sanger; -GSS, score de sensibilité génotypique calculé à partir des données de séquençage; TC, modification du traitement Le traitement antirétroviral amorcé contient au moins ce médicament. Les seuls facteurs qui restent indépendamment associés à un risque accru d’échec virologique dans le modèle de régression multivariée de Cox sont les suivants: -GSS HIVdb & lt; vs -GSS HIVdb ≥ HR =, CI, , P =, et le nombre de médicaments antirétroviraux antérieurs reçus HR = par médicament supplémentaire, CI, , P = Des résultats équivalents ont été obtenus avec les algorithmes ANRS et REGA Tableau de données Modèle de régression multivariée de Cox du risque d’échec virologique à l’aide de l’algorithme HIVdb HR% CI P Valeur -GSS HIVdb ≥ … … & lt; , Centre … …,,, Nombre de médicaments antirétroviraux antérieurs Pour chaque médicament supplémentaire, HR% CI P Valeur -GSS HIVdb ≥ … … & lt; , Centre … …,,, Non des médicaments antirétroviraux précédents Pour chaque médicament supplémentaire, Abréviations: ARV, antirétroviraux; CI, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; -GSS, score de sensibilité génotypique calculé à partir des données de séquençage

DISCUSSION

Répondre à ces questions nécessiterait des ensembles de données beaucoup plus volumineux avec, éventuellement, des milliers d’épisodes de changement de traitementAprès avoir équilibré les avantages et les limites des différentes approches possibles de l’interprétation des données mutationnelles, nous avons délibérément choisi utiliser les algorithmes HIVdb, ANRS et REGA « tels quels » et traiter les variants LFDR comme des variables binaires présence vs absence en négligeant leur fréquence dans la population Notre hypothèse était que les variants de LFDR détectés aux niveaux de VIH-ARN ≥ copies / ml représentaient un cliniquement quantité significative de virus Une telle hypothèse est partiellement soutenue par des études antérieures chez des sujets naïfs, qui ont montré que même la présence de copies / ml de virus mutant avait un impact significatif sur les résultats cliniques de l’ART NNRTI de première ligne. individus, nous n’avons pas utilisé l’information de charge mutationnelle pour évaluer les résultats parce que, dans notre population, les sujets avaient de multiples mutations dans différents gènes ainsi qu’un historique de traitement étendu, et aucun cadre théorique n’est encore disponible pour analyser correctement cette information. Néanmoins, notre approche simplifiée a pu améliorer les prédictions de l’ESG basées sur Sanger, suggérant une approche réductionniste du VIH ultrasensible. Le petit échantillon de notre étude nous a seulement permis de tester les catégories de l’ESG ci-dessus et ci-dessous. Bien que ce seuil soit significatif d’un point de vue clinique, tous les aspects de cette étude peuvent être améliorés. Les directives de gestion du VIH recommandent de traiter les patients avec au moins des médicaments actifs – l’étude n’étant pas assez poussée pour évaluer les strates de l’ESG avec une granularité accrue. De même, nous n’avons pas pu évaluer l’effet des antirétroviraux spécifiques. Analyse Cox En outre, les génotypes historiques, qui ont montré une corrélation avec les données des études précédentes , ne nous étaient pas disponibles de manière cohérente pour permettre une comparaison directe de leur performance diagnostique avec celle du génotypage du VIH ultrasensible. Bien que le recrutement des échecs virologiques différait par centre, ce n’était pas Un prédicteur indépendant de l’échec virologique dans l’analyse multivariée de CoxDes études précédentes ont montré que le génotypage ultrasensible du VIH est utile pour les sujets naïfs de traitement débutant un traitement INNTI de première intention, les femmes exposées à des programmes de PTME comprenant des NVP à dose unique Nous pensons que le séquençage profond du VIH est également utile pour adapter le TARV de rattrapage chez les sujets expérimentés. Nos observations valent probablement pour les différentes plates-formes NGS, qui ont toujours montré Équivalence technique au séquençage dans le génotypage du VIH De note, en raison de notre qua Nous avons pu nous attendre à des résultats similaires pour le traitement antirétroviral dans les stades précoces de la maladie, car les cliniciens auraient plus d’options antirétrovirales pour le calcul de l’ESG. Des études antérieures ont montré que les informations sur le VIH de la LFDR amélioraient les évaluations de l’ESG de médicaments tels que l’étravirine, ce qui pourrait avoir un impact sur les combinaisons de traitement choisies pour le TAR en deuxième ou en troisième intention. sur des sujets avec des niveaux de VIH-ARN & gt; copies / mL, qui réduit les biais d’échantillonnage et les mutations faussement positives Si une défaillance virologique se produisait à des taux d’ARN VIH plus bas, la NGS fournirait au moins une non-stérilité technique au séquençage de Sanger , bien que la possibilité de détecter des variants basse fréquence Les performances techniques du génotypage ultrasensible du VIH ne sont qu’un facteur déterminant de son applicabilité en milieu clinique. Le coût, la charge de travail et la complexité technique des plateformes NGS diminuent rapidement, comme le débit, l’évolutivité et l’automatisation des flux de travail et des séquences. Le champ évolue rapidement, et même les sociétés de diagnostic qui soutiennent actuellement le séquençage de Sanger adaptent le génotypage systématique du VIH à la NGS. Des baisses continues des coûts de séquençage associées à une logistique adéquate, notamment des tests centralisés de grandes quantités d’échantillons, pourraient transformer le génotypage du VIH. dans un outil plus abordable pour la surveillance de la résistance au VIH En conclusion, notre étude montre que le génotypage ultrasensible du VIH améliore systématiquement les prédictions fondées sur le SGS des résultats virologiques de l’artéfact de sauvetage par rapport au séquençage de Sanger. Le génotypage du VIH ultrasensible pourrait devenir un outil utile pour améliorer la prise en charge clinique des personnes ayant déjà été traitées

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Centre de Développement Industriel TIDC du Ministère espagnol de l’Economie et de la Compétitivité, ancien Ministère espagnol de la Science et de l’Innovation; L’IDI-RP, le CP et le MNJ ont été partiellement soutenus par le projet intégré CHAIN, Réseau collaboratif de lutte contre le VIH et la résistance aux anti-VIH, financé par le programme-cadre de la Commission européenne et le MC et le NCP Gala contra la Sida-Barcelone. partiellement soutenu par le Red de Investigación en SIDA, RD // dans le cadre du Plan Nacional RDI et cofinancé par ISCIII-Subdirección General de l’Évaluation et le Fondo Europeo de Desarrollo FEDERPotentiel conflit d’intérêts BC a été un consultant sur des conseils consultatifs ou a participé à Les cabinets de conférenciers ou les essais cliniques menés avec Boehringer-Ingelheim, Abbott, GlaxoSmithKline, Gilead, Janssen, Merck, Shionogi et ViiV RP ont reçu des honoraires de Pfizer et de Pfizer, Roche Diagnostics, Siemens, Merck et Boehringer-Ingelheim. FG a été consultant sur des conseils consultatifs ou a participé à des bureaux de conférenciers avec Boehringer-Ingelheim, Abbott, Gilead, Merck et ViiV RD h En tant que consultant sur des conseils consultatifs ou participé à des bureaux de conférenciers avec Roche, Abbott, Janssen, ViiV et BMS DD a été consultant sur des conseils consultatifs ou a participé à des bureaux de conférenciers avec Boehringer-Ingelheim, Abbott, Gilead, Merck, Janssen , et ViiV FP a été consultant sur des conseils consultatifs ou a participé à des bureaux de conférenciers ou mené des essais cliniques avec Abbott, GlaxoSmithKline, Gilead, Janssen, Merck et ViiV MAT travaille pour Roche Diagnostics, SL, qui commercialise la technologie de séquençage DG est un ABL SA est le PDG, cofondateur et actionnaire d’ABL, propriétaire des systèmes logiciels TherapyEdge et DeepChek. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués