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Résolution De Zygomycose Rhinocérébrale Associée à L’administration Adjuvante De Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor

Nous avons traité avec succès des patients consécutifs ayant une zygomycose rhinocérébrale non neutropénique, en utilisant un traitement sous-cutané granulocyte-macrophage stimulant des colonies associé à un traitement chirurgical et médical traditionnel. Tous les patients sont actuellement indemnes de maladie. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages doit être considéré comme un traitement adjuvant. pour la zygomycose rhinocérébrale; Cependant, la dose optimale et la durée du traitement sont inconnues

Zygomycose rhinocérébrale également connu sous le nom de « mucormycose » est une infection qui est causée par des champignons de la classe Zygomycètes, ordre Mucorales, qui comprend les genres Rhizopus, Mucor et Absidia Ces organismes se trouvent dans le sol et sont importants dans la désintégration de la matière organique Ces dernières années, elles sont devenues plus fréquentes et sont devenues une cause importante de morbidité et de mortalité du fait du nombre croissant de patients immunodéprimés. Les facteurs de risque de zygomycose comprennent une neutropénie sévère, un diabète sucré avec ou sans acidocétose, une malnutrition, une transplantation d’organe, et thérapie avec les corticostéroïdes ou la déféroxamine L’acidose et l’hyperglycémie fournissent un environnement idéal pour la croissance des zygomycètes, car ces conditions métaboliques inhibent l’affinité et l’efficacité des macrophages et modifient ainsi les mécanismes de défense de l’hôte. Les symptômes de la forme rhinocérébrale comprennent les céphalées; rhinorrhée; et les masses noires, nécrotiques, intranasales ou intrabuccales. La progression de la maladie entraîne une cellulite orbitaire, un syndrome du sinus caverneux et même une atteinte du SNC. Dans les tissus, les zygomycètes sont des hyphes à parois minces non réfléchies avec des ramifications à angle droit. la lame élastique des vaisseaux sanguins avec thrombose subséquente et nécrose tissulaire Même lorsqu’une thérapie agressive avec amphotéricine B AmB, oxygène hyperbare et débridement chirurgical agressif est utilisée, le taux de mortalité chez les patients sans neutropénie est>% pour ceux avec mucormycose rhinocérébrale et & gt % pour les infections disséminées La maladie est généralement fatale chez les patients neutropéniques; cependant, le facteur G-CSF des granulocytes stimulant les colonies a récemment été rapporté comme utile en tant que traitement adjuvant avec AmB De nouveaux agents thérapeutiques et de nouvelles approches sont nécessaires pour traiter ces infections fongiques de manière plus efficace.

ad slideBiopsy spécimen du sinus maxillaire révélant hyphae non-réponse ramification à angle droit, une constatation qui est compatible avec l’acide Mucor périodiquement acide-Schiff coloration; Grossissement original, × Figure Agrandir l’imageDisque de microscopie du sinus maxillaire révélant des hyphes non réagissants se ramifiant à angle droit, ce qui est cohérent avec la coloration périodique de l’acide de Mucor-Schiff; GM-CSF est un facteur de croissance hématopoïétique qui stimule la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices hématopoïétiques. Cette protéine recombinante humaine a été produite dans différents types cellulaires, y compris Saccharomyces cerevisiae, Escherichia coli et des cellules de mammifères. Sargramostim Leukine; Immunex, qui est dérivé de la levure, est la seule forme de GM-CSF humain recombinant synthétique qui est disponible aux États-Unis. Il augmente la production de granulocytes, de macrophages, de cellules dendritiques, de cellules de Langerhans, d’éosinophiles et de mégacaryocytes. synergie avec l’érythropoïétine pour induire la prolifération des précurseurs de RBCGM-CSF a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les indications suivantes: accélérer le rétablissement des neutrophiles et réduire les infections sévères et potentiellement mortelles après une chimiothérapie d’induction chez les patients la leucémie myéloïde aiguë qui est plus âgée que les années; mobiliser les cellules souches du sang périphérique et accélérer encore la reconstitution myéloïde après la transplantation de cellules progénitrices du sang périphérique; favoriser la reconstitution hématopoïétique après une greffe de moelle osseuse autologue ou allogénique chez des patients atteints de leucémie lymphocytaire aiguë, de lymphome non hodgkinien ou de maladie de Hodgkin; GM-CSF améliore également la fonction antimicrobienne des neutrophiles et des monocytes matures contre les cibles bactériennes et fongiques. activité phagocytaire des neutrophiles contre Candida albicans et Torulopsis glabrata L’amélioration de l’activité antifongique des monocytes a été démontrée in vitro contre C albicans , Cryptococcus neoformans , Histoplasma capsulatum , et Aspergillus fumigatus GM-CSF On a également montré que cette activité antifongique était inversée chez des modèles animaux. L’administration de GM-CSF à des souris souffrant de malnutrition et préalablement inoculées avec du C albicans a entraîné une inhibition de l’activité fongicide des macrophages. en amélioration de la survie Le traitement par GM-CSF a également réduit les lésions pulmonaires et la mortalité chez les rats présentant une neutropénie et une candidose mortelle Dans un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo impliquant des patients âgés soumis à une chimiothérapie pour leucémie myéloïde aiguë, le GM-CSF a réduit l’incidence de la mortalité associée aux infections fongiques de% à% P = Le mécanisme exact par lequel le GM-CSF exerce une activité antifongique n’a pas été défini, mais il a été largement étudié. A notre connaissance, aucun cas de zygomycose rhinocérébrale neutropénie ou non neutropénie associée à un traitement par le GM-CSF n’a été rapporté. Au moins les patients atteints de neutropénie et de diabète ayant une maladie rhinocérébrale et disséminée ont été traités avec succès par une combinaison de chirurgie, AmB et G-CSF La résolution de la neutropénie était un facteur important dans la survie des patients dans ces rapports. , nous avons émis l’hypothèse que l’amélioration de la fonction des neutrophiles et la stimulation de la composante monocyte-macrophage du système immunitaire contre les zygomycètes permettrait d’améliorer les chances de survie des patients atteints de zygomycose rhinocérébrale Nous décrivons des patients consécutifs atteints de zygomycose rhinocérébrale qui ont reçu GM-CSF à travers Patient A – une femme âgée qui avait des antécédents de diabète et une histoire de sinusite sur le côté gauche du visage, gonflement périorbitaire, érythème et vision floue de la durée du jour. Les résultats de l’examen physique indiquaient que l’orbite gauche était enflée et que la figure érythémateuse était laissée. La patiente était incapable de bouger son œil gauche; sa pupille gauche était dilatée et ne répondait pas à la lumière, et un écoulement nasal noir a été remarqué. Pendant des mois, elle avait été traitée avec une combinaison de stéroïdes iv, oraux et inhalés pour bronchite asthmatique. Sa numération leucocytaire au moment de l’admission à l’hôpital était , cellules / mm L’ethmoïdectomie intranasale avec maxillectomie médiale a été réalisée en septembre. Le traitement AmB a été administré à la posologie de mg / kg / jour. Des cultures d’échantillons prélevés sur les sinus maxillaires et ethmoïdaux ont donné des espèces de Rhizopus malgré un traitement agressif. se plaindre de l’augmentation de l’inconfort orbital gauche

Figure Vue grandDownload slidePatient Gauche, Gonflement périorbitaire gauche et érythème Droite, Aspect du patient des années après énucléation, sans aucune preuve de maladie activeFigure View largeTélécharger slidePatient Gauche, Gonflement périorbitaire gauche et érythème Droite, Aspect du patient des années après l’énucléation, sans aucune preuve En octobre, un tomodensitogramme osseux du maxillaire et du palais gauches a révélé une aggravation évidente de la maladie. Le patient a immédiatement subi une exentération orbitaire gauche, une ethmoïdectomie gauche, une maxillectomie partielle et une sphénoïdectomie bilatérale. mycélium invasif, qui a de nouveau donné l’espèce Rhizopus À ce moment, GM-CSF a été ajouté au traitement pour tenter de stimuler les défenses de l’hôte. Son nombre de globules blancs a été suivi étroitement entre cellules / mm et cellules / mm avant l’institution. de GM-CSF Une augmentation de la numération leucocytaire à, cellules / mm a été vu h après l’administration de la première dose, et il est resté dans la gamme de, -, cellules / mm par la suite Le patient a eu une amélioration clinique, et suivi IRM a montré la résolution de la maladie Elle a reçu un total de μg de sc GM-CSF pendant une période de jours et une dose totale de g de AmB Elle continue de bien faire des années après la sortie de l’hôpital, droitePatient Un homme âgé avec des antécédents médicaux de type diabète sucré, bronchite asthmatique qui nécessite une thérapie avec des stéroïdes, et Il a subi une intervention de Caldwell-Luc en novembre et a eu une ostéomyélite du maxillaire postérieur droit L’examen histopathologique de l’os maxillaire a montré des nécroses et des hyphes fongiques morphologiquement compatibles avec zygomycose Il a commencé à recevoir AmB, mg / kg / jour Cependant, une semaine après le début du traitement, un scanner de suivi des sinus a montré la progression de la maladie. ase dans la figure du sinus maxillaire droit

Figure Vue largeTélécharger un scanner tomodensitométrique des sinus vue coronale montrant le niveau de liquide dans le sinus maxillaire droit et la perte de la flèche du sol, compatible avec l’ostéomyéliteFigure Voir grandTélécharger la lame CT scan des sinus vue coronaire montrant le niveau de liquide dans le sinus maxillaire droit et la perte de la flèche du plancher, compatible avec l’ostéomyélite. Le patient a subi un débridement extensif des zones nécrotiques et une maxillectomie médiale droite. Son taux de créatinine a augmenté à mg / mL, et un traitement par complexe ABB lipide ABLC, mg / kg / jour, a été initié. CSF, μg / jour Son nombre initial de globules blancs était de cellules / mm, et h après le début du traitement par GM-CSF, il augmentait rapidement jusqu’à, -, cellules / mm, puis revenait rapidement à – cellules / mm. de la fonction rénale

Figure Vue largeDownload slidePatient Vue de dessus, vue rapprochée du sinus maxillaire montrant le matériau nécrosé Fond, matériau nécrotique exciséFigure Vue largeTélécharger diapositivePatient Vue de dessus, du gros plan du sinus maxillaire montrant le matériau nécrosé Fond, Matériau nécrotique exciséOn décembre, un scanner des sinus ont montré seulement un léger épaississement de la muqueuse dans le sinus maxillaire gauche mais aucun signe d’ostéomyélite Un spécimen de biopsie du sinus maxillaire droit a révélé une sinusite chronique, et aucun signe de champignon n’a été identifié sur les taches fongiques Le traitement par ABLC et GM-CSF a été interrompu. Le patient se porte bien des années après le congéPatient En juin, une femme âgée de 13 ans souffrant de diabète sucré insulino-dépendant dans l’acidocétose présentait une douleur oculaire droite d’une durée de plusieurs heures Son nombre initial de leucocytes était de: cellules / mm tomodensitométrie des orbites et des sinus pansinusite révélée avec le sinus maxillaire droit complètement opaque et sans signe d’atteinte osseuse L’examen histopathologique a montré une nécrose étendue et de grandes hyphes fongiques non-reconnues avec des formes intravasculaires compatibles avec la zygomycose. Elle a commencé à recevoir ABLC, mg / kg / jour, et SC GM-CSF, μg / jour Son nombre de globules blancs est resté élevé, -, cellules / mm alors qu’elle recevait un traitement avec GM-CSFOn Juin, il a été noté que le patient continuait à avoir un œdème périorbitaire et une fièvre peu élevée. ostéomyélite de l’aspect inférieur de l’orbite droite Elle a subi une orbitotomie inférieure avec excision de plusieurs zones de tissu nécrosé de l’orbite inférieure L’examen histopathologique a montré une nécrose et une inflammation qui étaient à nouveau compatibles avec la zygomycoseL’état du patient s’est amélioré, tout comme le processus inflammatoire. une IRM de suivi de l’orbite et des sinus En novembre, le patient était asymp des échantillons tomatiques et de biopsie du sinus maxillaire droit et de l’orbite n’ont révélé aucun élément fongique; par conséquent, le traitement par ABLC et GM-CSF a été interrompu. La patiente avait reçu une dose totale de, μg de GM-CSF et g d’ABLC. Elle n’a montré aucune infection récurrente après des années de suiviRésultats La tranche d’âge des patients était – Les patients présentaient des douleurs faciales, et les sinus étaient le principal site d’implication. Sur la base des preuves histopathologiques et des prélèvements des prélèvements collectés sur les sinus, tous les patients ont reçu un diagnostic d’infection à Zygomycètes. administration prolongée de sc GM-CSF; débridement chirurgical agressif; et AmB, ABLC, ou les deux table Tous les patients ont survécu

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveRésumé des caractéristiques cliniques, du traitement et des résultats pour les patients atteints de zygomycose rhinocérébrale non neutrophileTable Agrandir la photoDétaillée des caractéristiques cliniques, du traitement et des résultats pour les patients atteints de zygomycose rhinocérébrale non neutrophileGM-CSF, au lieu du G-CSF l’hypothèse que l’augmentation de l’activité de destruction fongique intracellulaire du composant monocyte-macrophage du système immunitaire par l’utilisation de GM-CSF conduirait à une amélioration de la survie, en particulier chez ces patients, qui n’avaient pas de neutropénie au moment de la présentation. Le GM-CSF utilisé était basé sur la dose approuvée par la Food and Drug Administration américaine pour ses indications actuelles. Un patient a été considéré guéri seulement après que toutes les preuves cliniques, radiologiques et de laboratoire de l’infection avaient disparu. l’un de nos patients Le nombre de leucocytes polynucléaires a fait n N’excédez pas, cellules / mm Nous n’avons pas observé d’effets indésirables, tels que dyspnée, malaise, nausée, fièvre, éruption cutanée, tachycardie sinusale, maux de tête ou frissons. Certaines anomalies ont été observées dans les évaluations de la chimie sérique. La zygomycose rhinocérébrale est une maladie mortelle qui nécessite une intervention rapide Une telle intervention implique une prise en charge multispéciale qui comprend des consultations avec des experts dans les domaines de l’oto-rhino-laryngologie, des maladies infectieuses, de l’ophtalmologie et même de la neurochirurgie. L’atteinte cérébrale est importanteIl est important d’identifier les facteurs de risque de zygomycose rhinocérébrale chez ces patients Deux des patients étudiés avaient un asthme bronchique et un glucocorticoïde qui utilisaient des glucocorticoïdes systémiques et inhalés. Trois patients avaient un diabète sucré. Ces facteurs de risque ont été largement cités dans la littérature. littérature, et la présence de telles conditio Les diagnostics de zygomycose rhinocérébrale reposent généralement sur des données cliniques et des preuves histopathologiques, car l’organisme impliqué n’est pas facile à cultiver en culture. Le traitement doit consister en une intervention chirurgicale étendue et rapide ainsi que surveillance, car de nombreux patients, y compris les patients décrits dans le présent rapport, nécessitent de multiples interventions chirurgicales. Le traitement médicamenteux doit consister soit en AmB administré à fortes doses de – mg / kg / jour ou en l’administration d’une des nouvelles formulations lipidiques d’AmB. – mg / kg / jourNous pensons que le GM-CSF devrait également être considéré comme un traitement adjuvant chez les patients atteints de zygomycose rhinocérébrale. Nos patients ont toléré jusqu’à μg de GM-CSF par jour et une dose cumulative maximale de, μg sans difficulté. Sur la base des données non publiées d’Immunex, nous suggérons une administration sous-cutanée de GM-CSF, μg par semaine, pour les patients sans neutropénieAvec l’augmentation du nombre de patients immunodéprimés, nous devrions nous attendre à voir plus de patients qui ont zygomycose Le traitement des patients décrits dans la présente étude illustre une nouvelle approche thérapeutique à un difficile-à-traiter et généralement fatale À notre connaissance, il s’agit du premier cas de zygomycose rhinocérébrale traitée par adjuvant GM-CSF. La dose optimale et la durée du traitement sont inconnues. D’autres études sont nécessaires pour élucider tout le potentiel du traitement par le GM-CSF et corroborer nos résultats chez les patients atteints de zygomycose potentiellement mortelle, mais ces premiers résultats sont encourageants