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Résultats cliniques, toxicité médicamenteuse et émergence de la résistance à la ceftazidime-avibactam chez les patients traités pour des infections à entérobactéries résistantes au carbapénème

Trente-sept patients atteints d’entérobactéries résistantes au carbapénème CRE ont été traités par ceftazidime-avibactam. Les taux de succès clinique et de survie à jours étaient de% / et% /, respectivement en% / de succès cliniques, les infections à CRE réapparaissaient en quelques jours. La résistance à la ceftazidime-avibactam a été détectée en% / d’échecs microbiologiques

Commentaire: Le commentaire de Spellberg et Bonomo sur les pages -Ceftazidime-avibactam est une nouvelle combinaison d’inhibiteur de β-lactam / β-lactamase qui a été récemment approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour la résistance à la ceftazidime-avibactam. le traitement des infections compliquées des voies urinaires intraabdominales et compliquées L’agent présente une activité in vitro contre les entérobactéries MEK résistantes aux carbapénèmes qui produisent Klebsiella pneumoniae carbapénémase KPC, mais pas les métallo-β-lactamases telles que New Delhi MBL NDM, MBL codée par intégron de Vérone. VIM, ou imipénémase IMP Ceftazidime-avibactam peut offrir une avancée significative par rapport aux antimicrobiens antérieurs développés avec une activité in vitro contre la CRE, tels que la colistine, la gentamicine et la tigécycline, qui sont limités par l’efficacité et / ou la toxicité. étude était de décrire notre expérience clinique initiale avec ceftazidime -avibactam contre les infections à CRE

Méthodes

Nous avons mené une étude rétrospective des patients atteints d’une infection à CRE traités par ceftazidime-avibactam à l’Université de Pittsburgh Medical Center entre avril et février. La CRE a été définie par les critères actuels des Centers for Disease Control comme prévention de tout carbapénème. de g par voie intraveineuse IV toutes les heures a été utilisé, avec des ajustements pour insuffisance rénale faite selon les recommandations du fabricant Types d’infection CRE ont été classifiés selon les critères du National Healthcare Safety Network Le succès clinique était défini comme survie et absence de récidive début de l’infection, résolution des signes et symptômes d’infection et stérilisation des cultures spécifiques au site quelques jours après le début du traitement. L’échec microbiologique a été défini comme l’isolement de la CRE après ≥6 jours de traitement par ceftazidime-avibactam. et les signes concomitants d’infection ion Concentrations minimales inhibitrices Les CMI ont été déterminées en utilisant des méthodes de microdilution en bouillon de référence du Clinical and Laboratory Standards Institute; L’avibactam a été testé à une concentration fixe de μg / mL Les isolats ont été testés pour la présence de β-lactamases comme décrit précédemment Les comparaisons entre les groupes ont été faites en utilisant les variables catégoriques exactes de Fisher et les variables continues Mann-Whitney comme P ≤ -tailed

RÉSULTATS

ange, – résistance à la Ceftazidime-avibactam MIC & gt; μg / mL a été détecté en% / d’échecs microbiologiques; Tableau: Caractéristiques cliniques des patients chez qui le traitement par Ceftazidime-Avibactam était associé à une insuffisance microbiologique Patient Âge Sexe Maladie sous-jacente CRE Pathogène Type d’infection initiale Traitement initial Durée du traitement, d Résultats cliniques à d Délai d’échec microbiologique d Cause d’échec microbiologique et résultat à d C / A CMI μg / mL d’isolat de prétraitement C / A CMI μg / mL d’isolat récurrent F Double transplantation pulmonaire ST, KPC-CR-Kp Trachéobronchite purulente C / A Echec Progression vers l’empyème F Double transplantation pulmonaire ST, KPC-CR-Kp Pneumonie C / A Echec Récidive: Pneumonie, traitée avec C / A pour un d supplémentaire, une pneumonie persistante, traitée avec du méropénem et de la gentamicine jusqu’à la mort Non applicable M Métastatique cancer du côlon CTX-M CR Escherichia coli Pneumonie C / A Echec Récidive: Pneumonie traitée par C / A D et survécu Non disponible pour le test M Cancer métastatique du côlon CTX-M CR E coli Bactériémie C / A, échec de la gentamicine Récidive: Bactériémie, traitée avec C / A pour d et survécu M Greffe de rein ST, KPC-CR-Kp Pyélonéphrite avec bactériémie secondaire C / A Succès IU récidivante, traitée avec C / A pour d et survécu, a M Statut de cancer oesophagien post-oesophagectomie ST, KPC-CR-Kp Pneumonie C / A Succès Colonisation respiratoire, non traitée Colonisation respiratoire, non traitée Non applicable, une pneumonie récurrente, traitée avec le méropénème et la colistine pour d et survécu Non applicable, une M sclérose latérale amyotrophique ST, KPC-CR-Kp Pneumonie C / A, colistin Success Recurrent UTI, traité avec C / A pour d et survécu F Obésité morbide s / p chirurgie des manchons gastriques ST, KPC-CR-Kp Infection intra-abdominale C / A Echec Coloration urinaire, non traitée et survécu,> F Foie-foie greffe ST, KPC-CR-Kp Pyélonéphrite C / A Succès UTI récurrente, traitée avec C / A pour d et survécu M Bickerstaff encéphalite, paraplégie ST, KPC-CR-Kp Bactériémie C / A, gentamicine Succès bactériémie récurrente, traitée avec du méropénème Pathogène Type d’infection initiale Traitement initial Durée du traitement, d Résultat clinique au moment de l’échec microbiologique d Cause de l’échec microbiologique et résultat à d C / A MIC μg / mL, puis ampicilline / sulbactam pour d et survécu d’isolat de prétraitement C / A MIC μg / mL d’isolat récurrent F Double transplantation pulmonaire ST, KPC-CR-Kp Trachéobronchite purulente C / A Echec Progression vers l’empyème F Double transplantation pulmonaire ST, KPC-CR-Kp Pneumonie C / A Echec Récurrence : Pneumonie, traitée avec C / A pour un d supplémentaire, une pneumonie persistante, traitée avec du méropénem et de la gentamicine jusqu’à la mort Non applicable M Colonne métastatique ca CTX-M CR Escherichia coli Pneumonie C / A Echec Récidive: Pneumonie, traitée avec C / A pour d et survécu Non disponible pour l’essai M Cancer du côlon métastatique CTX-M CR E coli Bactériémie C / A, gentamicine Défaut Récurrence: Bactériémie, traité avec C / A pour d et survécu M greffe de rein ST, KPC-CR-Kp Pyélonéphrite avec bactériémie secondaire C / A succès Recurrent UTI, traité avec C / A pour d et survécu, un état de cancer M oesophagien post-oesophagectomie ST, KPC-CR-Kp Pneumonie C / A Succès Colonisation respiratoire, non traitée Colonisation respiratoire, non traitée Non applicable, a Pneumonie récurrente, traitée avec du méropénem et de la colistine pour d et survécu Non applicable, a M Sclérose latérale amyotrophique ST, KPC- CR- Kp Pneumonie C / A, colistin Succès UTI récurrente, traité avec C / A pour d et survécu F Obésité morbide s / p chirurgie de la manche gastrique ST, KPC-CR-Kp Intraabdominal inf ection échec C / A Colonisation urinaire, non traitée et survécu,> F transplantation rein-foie ST, KPC-CR-Kp Pyélonéphrite C / A Succès UTI récidivante, traitée avec C / A pour d et survécu M Bickerstaff encéphalite, paraplégie ST, KPC-CR-Kp Bactériémie C / A, succès de la gentamicine Bactériémie récurrente, traitée avec du méropénème, puis ampicilline / sulbactam pour d et ayant survécu Abréviations: C / A, ceftazidime-avibactam; CR, résistant au carbapénème; CRE, Enterobacteriaceae résistant aux carbapénèmes; CTX-M, cefotaximase; Kp, Klebsiella pneumoniae; KPC, Klebsiella pneumoniae carbapénémase; MIC, concentration inhibitrice minimale; s / p, état-poste; ST, type de séquence; Infection des voies urinaires Deux morphologies isolées à partir du même spécimen biologique Pourcentage de patients atteints de lésions rénales aiguës AKI dans les jours suivant l’initiation du traitement, définis par une augmentation de la créatinine sérique par rapport au départ, y compris le patient recevant une colistine concomitante Ceftazidime-avibactam jours chez les patients qui ont développé leucopénie nombre absolu de neutrophiles = × / L; le patient recevait également de la pénicilline IV et de la quétiapine

DISCUSSION

Dans notre expérience, la ceftazidime-avibactam a atteint des taux de survie et de succès clinique comparables à ceux rapportés antérieurement chez des patients infectés par la CRE traités avec ≥ des agents actifs in vitro De plus, notre taux d’AKI avec ceftazidime-avibactam était considérablement inférieur au Dans le même temps, d’importantes mises en garde ont été données par l’émergence de la résistance à la ceftazidime-avibactam en% / des cas, y compris le pourcentage de défaillances microbiologiques. nos données suggèrent que la ceftazidime-avibactam est un ajout important à l’arsenal antimicrobien limité contre les infections par la CRE, qui est au moins aussi efficace que les autres traitements et susceptible d’être mieux toléré. La mortalité de nos patients était de 59% de tous les patients et% de patients atteints de bactériémie primaire ou secondaire ont eu des résultats positifs à jours, tels que définis en utilisant un osite définition du succès clinique Vingt-quatre pour cent de nos patients avec succès clinique jours ont développé des infections récurrentes de CRE en jours Dans les rapports précédents, les taux de mortalité chez les patients infectés par CRE variaient de% à% , et les taux de récurrence étaient similaires à ceux rapportés La clairance de la créatinine en l’absence d’insuffisance rénale n’était pas associée à l’efficacité de la ceftazidime-avibactam. Au contraire, les échecs thérapeutiques étaient associés aux scores CRRT et SOFA supérieurs. À ce jour, il n’y a pas de recommandations de ceftazidime-avibactam. Il est clair que la recherche sur la pharmacocinétique de la ceftazidime-avibactam pendant la TRCR est une priorité L’association entre les scores et les résultats du SOFA montre que les facteurs hôtes, et pas simplement l’activité antimicrobienne contre la CRE, sont des déterminants majeurs des résultats shunt. chez les patients avec persistance microbiologique de la CRE était la plus préoccupante f A notre connaissance, ce sont les premiers cas de résistance à la ceftazidime-avibactam à être signalés à la suite d’une exposition à un médicament. Un rapport de cas précédent a décrit une résistance basale à la ceftazidime-avibactam dans un CPK produisant des résistances. L’isolat CR-Kp récupéré dans la circulation sanguine d’un patient présentant une bactériémie CR-Kp persistante ; la patiente n’avait pas été préalablement traitée par ceftazidime-avibactam Chez nos patients, la résistance a d’abord été détectée dans des isolats associés à une colonisation des voies respiratoires ou urinaires. Il est donc essentiel que les laboratoires de microbiologie clinique testent la CRE, y compris les isolats colonisateurs. CMI de ceftazidime-avibactam si un traitement avec l’agent est envisagé Sélection pour la résistance à la ceftazidime-avibactam in vitro précédemment substitué des acides aminés dans la boucle Ω et les sites adjacents dans KPC D’autres études sont nécessaires pour identifier et valider les mécanismes de résistance parmi les isolats cliniques CRE En raison de la taille de l’étude, nous sommes incapables de tirer des conclusions définitives sur le rôle des combinaisons thérapeutiques dans l’amélioration des résultats et la suppression de la résistance ou de l’efficacité de la ceftazidime-avibactam dans types spécifiques d’infection à CRE Néanmoins, nous pouvons concluent que la ceftazidime-avibactam constitue un progrès important dans le traitement des infections à CRE. Le développement de résistances après seulement quelques jours de traitement est inquiétant, et les échecs thérapeutiques et les décès chez une minorité significative de patients soulignent le besoin d’agents contre la CRE. Il incombe aux professionnels de la santé de partager leurs expériences cliniques avec le ceftazidime-avibactam et d’autres nouveaux inhibiteurs de la β-lactamase, afin que ces agents puissent être utilisés le plus efficacement possible pendant la plus longue période de temps.

Remarques

Disclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les points de vue officiels des National Institutes of Health NIHF soutien financier Ce travail a été soutenu par le financement fourni au XDR Pathogen Laboratory par le Centre médical de l’Université de Pittsburgh et les NIH KAI RKS; RAI, L C; RAI, B N K; et RAI, C J Conflits d’intérêts potentielles Y D a consulté pour Meiji, Shionogi, Tetraphase et Achaogen; a reçu des subventions de Merck et de la Medicines Company; et a reçu des honoraires de la part de Merck Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

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