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Résultats du traitement pour les patients non infectés par le VIH atteints de tuberculose multirésistante et ultrarésistante

Contexte La TB tuberculose multirésistante est plus difficile à traiter que la TB pharmacosensible Pour élucider le traitement optimal de la tuberculose multirésistante, nous avons évalué les résultats du traitement et les facteurs pronostiques chez les patients atteints de tuberculose multirésistante. Cette étude a inclus des patients ayant reçu un traitement individualisé. pour MDR TB au Samsung Medical Center, un hôpital de référence tertiaire à Séoul, en Corée, de janvier 1995 à décembre 2004 Pour identifier les facteurs pronostiques liés aux résultats favorables du traitement, une comparaison univariée et une régression logistique multiple ont été effectuées. tuberculose multirésistante nouvellement diagnostiquée, 81 52% avaient déjà reçu un traitement de première ligne et 56 36% avaient reçu un traitement de deuxième intention. Les souches isolées étaient résistantes à une médiane de 5 médicaments. Vingt-sept patients 17% avaient TB-X résistante au début du traitement L’évaluation des résultats a révélé que 102 patients ont été guéris ou ont terminé la thérapie Les taux de réussite du traitement ne différaient pas significativement entre les patients atteints de TB-MR non XDR et ceux atteints de TB-XDR 66% vs 67% La résection chirurgicale était plus fréquente chez les patients atteints de TB-XDR que chez ceux atteints de TB-MR non-XDR 48% vs 17 % Résection chirurgicale combinée, indice de masse corporelle ⩾185 calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, l’utilisation de> 4 médicaments efficaces, et un résultat négatif de frottis d’expectoration étaient prédicteurs indépendants d’un résultat favorableConclusions Traitement agressif précoce comprenant au moins 4 médicaments efficaces et résection chirurgicale, lorsque cela est indiqué, peut améliorer les résultats pour les patients atteints de tuberculose MDR ou XDR

Tuberculose multirésistante tuberculose MDR est plus difficile à traiter que la tuberculose pharmacosensible [1] Les principaux problèmes comprennent la disponibilité limitée de médicaments efficaces, l’efficacité réduite des médicaments de deuxième ligne, un nombre accru de réactions indésirables aux médicaments, et La TB XDR est définie comme la résistance à la fois à la rifampicine et à l’isoniazide, à la définition de la MDR TB en plus de toute fluoroquinolone et à au moins 1 des antituberculeux injectables suivants: Médicaments antituberculeux: capréomycine, kanamycine et amikacine [2] La tuberculose ultrarésistante pourrait avoir développé une plus grande résistance par un traitement inadéquat de la tuberculose multirésistante avec des médicaments de seconde intention, notamment les fluoroquinolones et les médicaments injectables [3, 4]. un résultat défavorable, comparé aux patients atteints de tuberculose MDR non-XDR [5-7] Des recommandations de traitement pour la TB MDR ont été publiées récemment [8, 9]; cependant, plusieurs questions controversées subsistent, y compris le nombre de médicaments antituberculeux requis, la durée requise de l’administration parentérale, le rôle des régimes standardisés versus individualisés, et la contribution de la chirurgie [10] En outre, une stratégie de traitement optimale pour XDR La tuberculose n’a pas été établie, car l’impossibilité d’utiliser les fluoroquinolones et les agents injectables signifie l’impossibilité d’utiliser les options les plus efficaces pour les médicaments de seconde intention. Pour mieux comprendre la stratégie thérapeutique optimale de ces patients, nous avons évalué rétrospectivement MDR TB qui a reçu un traitement individualisé basé sur les résultats des tests de sensibilité aux médicaments réalisés au cours d’une période récente de 10 ans dans un hôpital de référence en soins tertiaires en Corée, où la TB est intermédiaire et la prévalence de l’infection VIH faible [ 11] Nous avons également analysé la relation entre l’issue favorable du traitement et les variables qui pourraient influencer l’outc oome, y compris l’effet spécifique d’un certain nombre de médicaments et de la chirurgie résectionnelle

Patients et méthodes

Après avoir reçu un traitement de ⩾3 mois à notre hôpital La Commission d’examen des établissements du Samsung Medical Center a autorisé l’examen et la publication des informations des dossiers des patients. Le consentement éclairé a été abandonné en raison de la nature rétrospective de l’étude. Les isolats de tuberculose ont été déterminés en utilisant la méthode de concentration absolue avec le milieu de Löwenstein-Jensen à l’Institut coréen de la tuberculose de Séoul, en Corée, qui est un laboratoire supranational de référence désigné par l’Organisation mondiale de la santé. , 02 mg / mL; rifampicine, 40 mg / ml; éthambutol, 2 mg / ml; streptomycine, 10 mg / ml, kanamycine, 40 mg / ml; la capréomycine, 40 mg / ml; ofloxacine, 2 mg / ml; prothionamide, 40 mg / ml; cyclosérine, 30 mg / ml; et l’acide para-aminosalicylique, 1 pg / ml de sensibilité au pyrazinamidase a été déterminée en utilisant le test pyrazinamidase [12]. Les médicaments auxquels les isolats étaient sensibles étaient définis comme des médicaments efficaces. On n’a pas effectué d’antibiothérapies: amikacine, lévofloxacine, moxifloxacine, amoxicilline, etc. clavulanate ou clarithromycine pendant la période d’étude Traitement médical et chirurgical Tous les schémas thérapeutiques individualisés étaient basés sur une combinaison des médicaments de première et de seconde intention auxquels les souches présentaient une sensibilité. Les doses quotidiennes ont été administrées conformément aux directives publiées [8, 13, 14 Lorsqu’ils étaient disponibles, les régimes incluaient au moins 3 médicaments efficaces sur la base des résultats de l’antibiogramme, conformément aux directives précédentes de l’OMS [13] Pour les cas où 3 médicaments efficaces ne pouvaient pas être fournis ou dans les cas de maladie étendue, médicaments avec une activité non prouvée, l’amoxicilline-clavulanate, la clarithromycine et la rifabutine ont été incluses dans le donnée pour 18-24 mois, incluant au moins 12 mois après la conversion en culture définie comme ⩾2 résultats négatifs consécutifs de cultures effectuées à au moins 4 semaines d’intervalle En général, le traitement a été fourni en ambulatoire Quarante-cinq patients ont été hospitalisés pendant une courte période. Le traitement a été directement observé pendant la période d’hospitalisation, et les médicaments ont été auto-administrés avec le soutien d’infirmières qualifiées pendant la thérapie ambulatoire. Des examens et des cultures de frottis d’expectoration ont été effectués mensuellement pendant les 6 premiers mois, puis à Intervalles de 2 à 3 mois jusqu’à la fin du traitement Bien que la décision d’effectuer une résection chirurgicale ait été prise par les médecins traitants, l’indication générale était MDR TB réfractaire ou réputée susceptible de ne pas répondre au traitement médical sur la base des profils de résistance. la chirurgie était nécessaire pour avoir une fonction pulmonaire suffisante pour tolérer la résection et une lésion localisée avec fardeau artériel, comme une cavité ou des cavités Pour les patients avec des lésions bilatérales, la zone avec la plus grande charge bactérienne a été réséquée, et la lésion restante, à savoir dans le poumon ipsilatéral ou controlatéral a été traitée avec un traitement médical. définitions de résultats élaborées récemment par un groupe international d’experts [15] Un patient a été classé comme guéri s’il terminait son traitement et obtenait systématiquement des résultats de culture négatifs avec au moins 5 résultats négatifs au cours des 12 derniers mois de traitement. Les patients n’ayant pas reçu de traitement pendant ⩾2 mois consécutifs ont été définis comme ayant un traitement défaillant. L’échec du traitement a été défini comme étant: ⩾2 résultats de culture positifs enregistrés au cours des 12 derniers mois. mois ou un résultat positif de l’une des 3 dernières cultures Death w Les patients ont été transférés vers un autre établissement et le résultat du traitement était inconnu À des fins d’analyse, la guérison et le traitement terminé ont été classés comme des résultats favorables, tandis que la mort, le traitement par défaut , l’échec du traitement et le transfert ont été classés comme des résultats défavorablesAnalyse statistique Tous les résultats sont exprimés en pourcentage du nombre ou médiane et intervalle interquartile IQR; parce que la majorité des données n’ont pas suivi une distribution normale Les variables catégorielles ont été analysées en utilisant le test Pear2 de Pearson ou le test exact de Fisher; Les variables continues ont été analysées avec le test de Mann-Whitney U ou le test de Kruskal-Wallis. Pour évaluer les prédicteurs d’un résultat favorable, nous avons comparé les variables cliniques sélectionnées entre les résultats favorables et défavorables, en utilisant la comparaison univariée et la régression logistique multiple subséquente. En régression, des procédures de sélection par étapes et rétrospectives ont été utilisées pour sélectionner les variables à conserver dans le modèle final, en utilisant comme critère de signification statistique une valeur de P ⩾05.

Résultats

2% Tableau 2 Traitement médical et chirurgical Quarante-cinq patients 29% ont été hospitalisés pendant une courte période au début du traitement de deuxième intention La durée médiane d’hospitalisation était de 7 jours IQR, 5-15 joursLes patients ont reçu une médiane de 6 médicaments IQR, 5-7 médicaments pendant ⩾3 mois; le nombre médian de médicaments efficaces était de 4 IQR, de 3 à 5 médicaments. Le schéma thérapeutique comprenait 1 agent injectable pour 113 patients 73%; les agents injectables ont été administrés pour une durée médiane de 6 mois IQR, 5-11 mois Le régime de traitement inclus 1 fluoroquinolone pour 147 patients 95%; La lévofloxacine a été administrée à 133 patients, la moxifloxacine à 11 patients et l’ofloxacine à 3 patients. 58 39% des 147 patients avaient des bacilles résistants à l’ofloxacine in vitro. Le traitement a été administré pendant une durée médiane de 24 mois. -30 mois: une chirurgie de résection a été réalisée pour 35 patients 23% après une durée médiane de traitement médical de 6 mois IQR, 1-14 mois Des pneumonectomies ont été réalisées pour 14 patients, des lobectomies ou bilobectomies ont été réalisées pour 20 patients, et une segmentectomie a été réalisée Patient Parmi les 35 patients qui ont subi une intervention chirurgicale résectionnelle, 24 69% avaient des résultats positifs au frottis et 4 11% avaient des résultats négatifs au frottis et des résultats de culture positifs au moment de l’intervention. dans 3, empyème dans 3, saignement dans 1, fuite d’air prolongée dans 1, pneumonie dans 1, et syndrome de postpneumonectomy dans 1 Mortalité postopératoire dans 1 pati Suite à un empyème postopératoire Après la chirurgie, tous les patients ont reçu un traitement polychimiothérapeutique généralement identique à leur régime préopératoire La durée médiane de la chimiothérapie postopératoire était de 18 mois IQR, 12-23 mois, avec exclusion des données pour 1 patient L’évaluation des résultats du traitement a révélé que 86 patients ont été traités à 55%, 16 à 10% ont terminé le traitement, 10 à 6% sont décédés, 15 à 10% ont échoué, 22 à 14% ont connu un échec thérapeutique et 6% transfert dans un autre centre médical Au total, 102 patients 66% ont eu des résultats favorables et 53 34% ont eu des résultats défavorables Parmi les 35 patients qui ont subi une intervention chirurgicale résectionnelle, le succès du traitement a été atteint dans 31 89%; 26 patients ont été guéris et 5 patients ont terminé le traitement. Un patient est décédé d’un empyème postopératoire et 3 patients ont eu un échec thérapeutique. Le traitement a été réussi chez 71 59% des 120 patients ayant reçu un traitement médical sans intervention chirurgicale; 60 patients ont été guéris, 11 patients ont terminé le traitement Quarante-neuf patients 41% ont eu de mauvais résultats; 9 des 71 patients ayant obtenu une conversion de culture d’expectoration avec un traitement médical mais sans chirurgie, 13 avaient déjà atteint une conversion de culture en première ligne avant l’identification de MDR. TB et résultats de culture négatifs en début de traitement de deuxième intention Pour les 58 patients restants ayant obtenu une conversion de culture d’expectoration en deuxième ligne, la durée médiane entre le début du traitement et le moment de la conversion en culture était de 2 mois. -5 moisLes taux de succès du traitement ne différaient pas significativement entre les patients atteints de TB non XDR MDR et les patients atteints de TB XDR 66% vs 67%; P = 917, bien que le nombre de médicaments auxquels les isolats étaient résistants, le nombre de médicaments utilisés antérieurement et le nombre de médicaments efficaces étaient significativement différents entre les deux groupes. La résection chirurgicale était plus fréquente chez les patients atteints de TB XDR que chez ceux avec TB non MDR TB 48% vs 17%; Tableau P⩾001 3Les taux de réussite du traitement ont augmenté au cours de la période d’étude; des résultats favorables ont été observés chez 19 49% des 39 patients au cours des 4 premières années, alors que des résultats favorables ont été observés chez 24 57% des 42 patients et 59 80% des 74 patients pendant les 2 intervalles subséquents de 3 ans P = 002 l’augmentation des taux de résultats favorables au cours du temps, les caractéristiques des patients et la gravité de la maladie étaient similaires pendant les 3 intervalles successifs. Cependant, le nombre de médicaments utilisés P001 et le nombre de médicaments efficaces utilisés mêmes périodes Facteurs pronostiques Sur la base des variables cliniques incluses dans la comparaison univariée entre le résultat favorable et les groupes de résultats défavorables, le modèle final de régression logistique multiple prédisant un résultat favorable a révélé que la résection chirurgicale combinée OR, 1135; IC à 95%, 302-4274; P⩾001, indice de masse corporelle ⩾185 calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la hauteur en mètres; OR, 907; IC à 95%, 367-2242; P001, utilisation de & gt; 4 médicaments efficaces OR, 476; IC à 95%, 189-1197; P = 001, et résultats de frottis d’expectoration négatifs OR, 442; IC à 95%, 102-1916; P = 047 étaient des prédicteurs indépendants de résultats favorables tableau 5

Discussion

La meilleure stratégie de prise en charge de la tuberculose multirésistante pose de nombreuses questions controversées L’un des problèmes les plus controversés est le nombre de médicaments requis pour le traitement [10]. En 1994 et 1997, l’American Thoracic Society [16] respectivement, recommandaient l’utilisation d’au moins 3 médicaments, alors qu’en 2003, l’American Thoracic Society [8] recommandait l’utilisation d’au moins 3 médicaments inutilisés, dont 1 agent injectable pour lequel il existe une sensibilité in vitro et 4 à 6 médicaments Pour les patients atteints de tuberculose multirésistante résistante aux autres médicaments de première ligne Les recommandations les plus récentes de l’Organisation mondiale de la Santé recommandent fortement l’utilisation «d’au moins 4 médicaments avec une efficacité certaine ou presque certaine» [9, p 41]. Au moins 4 médicaments efficaces, qui ont été prescrits sur la base des résultats de l’antibiogramme, ont été associés à un résultat favorable, en accord avec les directives internationales susmentionnées. Un médicament qui a été inclus dans le précédent traitement échoué d’un patient. régime de traitement a été inclus dans le régime de traitement si les résultats de l’antibiogramme indiquaient une sensibilité au médicament; Cependant, l’inclusion de ces médicaments est la raison de l’augmentation du nombre total de médicaments prescrits dans la dernière partie de l’étude. Fait intéressant, une étude récente des résultats du traitement individualisé contre la TB MDR En Lettonie, les traitements ont été associés à un résultat favorable [17]. Des études récentes ont démontré que le traitement chirurgical et la chimiothérapie peuvent donner des résultats plus favorables que la chimiothérapie seule [18-23]. MDR TB est une maladie cavitaire persistante Les raisons de la résection chirurgicale chez nos patients comprenaient la difficulté de pénétration des antibiotiques et le grand nombre d’organismes contenus dans les lésions. Les patients ayant une cavité ou des cavités dépassant la plage de résection n’étaient pas considérés comme de bons candidats. chirurgie résectionnelle [24]; cependant, les patients atteints d’une maladie active impliquant des nodules multiples ou des consolidations segmentaires, même au-delà de la gamme de résection, étaient considérés comme de bons candidats pour la chirurgie, si suffisamment de médicaments restaient disponibles. recommandé que les patients reçoivent une chimiothérapie pendant au moins 2 ou 3 mois avant la chirurgie et que, si possible, ils devraient avoir un résultat de culture négatif avant la résection pulmonaire [9, 25] Cependant, cela peut ne pas toujours se produire avec tuberculose multirésistante, les résultats négatifs de la culture des expectorations ne peuvent être obtenus sans résection chirurgicale du poumon infecté La plupart des patients atteints de tuberculose multirésistante traités avec succès par chimiothérapie obtiennent la conversion de la culture de l’expectoration dans les 2-3 mois après le début du traitement [26-28] sont plus mauvais pour les patients qui n’atteignent pas la conversion de culture d’expectoration dans les 2-3 mois après le début du traitement [28] Ainsi, nous con chirurgie résectionnelle sideded dans nos patients à 4-5 mois après le début de la thérapie de deuxième ligne quand la culture résulte de après 2-3 mois de traitement étaient disponibles L’administration prolongée d’un régime individualisé échoué ne contribue pas à la guérison des patients Avec MDR TB Une telle progression de la maladie rend la résection pulmonaire réussie encore plus difficile intervention chirurgicale précoce par exemple, dans les 6 mois après une chimiothérapie intensive pourrait être bénéfique, même si le patient a un résultat positif de frottis ou de culture. n’étaient pas différents de ceux des patients atteints de tuberculose non XDR MDR, bien que le nombre de médicaments efficaces utilisés soit significativement plus faible chez les patients atteints de TB XDR. Un nombre croissant de cas de XDR TB sont signalés globalement [29] En Corée, 15% -20% des patients atteints de TB-MR répondent aux critères de TB-XDR dans les secteurs public et privé [7, 30, 31] Études récemment publiées h ave a démontré que l’apparition de TB XDR est un facteur pronostique indépendant chez les patients non infectés par le VIH atteints de tuberculose multirésistante [5-7] Dans notre cohorte, la résection chirurgicale était plus fréquente chez les patients atteints de TB XDR que chez ceux atteints de MDR non XDR. TB 48% vs 17% Cela suggère que même la tuberculose XDR peut être traitée avec succès avec une prise en charge agressive, y compris la chirurgie résectionnelle En conclusion, dans notre cohorte rétrospective, résection chirurgicale combinée, indice de masse corporelle ⩾185, utilisation de> 4 médicaments efficaces, et négatifs les résultats des frottis d’expectoration étaient des prédicteurs indépendants d’un résultat favorable du traitement TB MDR Un traitement agressif précoce comprenant au moins 5 médicaments efficaces, en plus de la chirurgie résectionnelle, lorsque indiqué, peut améliorer les résultats pour les patients atteints de tuberculose MDR et XDR

Remerciements

Aide financière Subvention de la Fondation coréenne des sciences et de l’ingénierie financée par le gouvernement coréen Ministère des sciences et de la technologie; R11-2002-103 Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits