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Sécurité et durabilité de la suspension de microbiota RBX pour une infection récurrente à Clostridium difficile: résultats de l’étude CD PUNCH

Contexte Prise en charge de l’infection récidivante à Clostridium difficile L’ICD représente un défi important pour les cliniciens et les patients Transplantation de microbiote fécale La FMT est un traitement très efficace pour les ICD récurrentes, mais la disponibilité d’un produit standardisé, sûr et efficace fait défaut. l’innocuité et l’efficacité de la suspension de microbiota RBX, un médicament FMT fabriqué commercialement et préparé selon des procédés standardisés et disponible dans un format prêt à l’emploi. Les patients présentant au moins des épisodes CDI récidivants ou au moins des épisodes graves entraînant une hospitalisation ont été inclus dans un Étude en ouvert de RBX administrée par lavement Une surveillance intensive des événements indésirables a été effectuée quotidiennement pendant les jours suivant le traitement, puis au jour, au jour, au mois et au mois. L’objectif principal était les EI liés au produit. à weeksResults Des patients enro Aux États-Unis, entre août et décembre, les patients ont reçu au moins une dose de RBX et un suivi complet de mois. L’efficacité globale était de% avec dose et avec des doses d’EI, diarrhée, flatulences, douleurs abdominales / crampes et constipation. la plus fréquente La fréquence et la gravité des EI ont diminué avec le temps Vingt AV graves ont été signalés chez des patients; Aucune n’a été liée à RBX ou à son administrationConclusions Parmi les patients atteints d’ICD récidivante ou sévère, l’administration de RBX par lavement semble être sûre et efficace Enregistrement des essais cliniques NCT

L’infection par le Clostridium difficile, le microbiome, l’infection par le Clostridium difficile, le Microbiome, le Clostridium difficile, le Clostridium difficile, le Clostridium difficile, le Clostridium difficile, le Clostridium difficile et le Clostridium difficile. -% de patients avec un premier épisode de CDI développant une récidive et% -% après une première récidive Un sous-groupe de patients présente des récurrences multiples, malgré une prise en charge antimicrobienne conventionnelleLa transplantation de microbiote fécale FMT, qui restaure le microbiote gastro-intestinal, est apparue comme traitement de l’ICD récurrent, avec des taux de réussite à long terme approchant% [,,] De plus en plus, les prestataires de soins et les patients concernés ont commencé à rechercher cette procédure Un environnement réglementaire ambigu et l’absence de créé une situation où un produit réglementé, sûr et efficace est critica La plupart des études qui ont évalué l’impact de la FMT sont des séries rétrospectives ou des revues systématiques de sources de microbiote tamisées de manière hétérogène avec des données d’innocuité limitées [,,] Les produits de FMT ont été administrés avec des formulations, posologies et voies variées. Nous rapportons les résultats de l’étude de phase PUNCH CD de la suspension de microbiotes RBX. Rebiotix Inc, Roseville, Minnesota RBX est un produit commercialisé, normalisé et standardisé. , FMT de nouvelle génération qui a été administré par lavement pour l’ICD récurrente

Méthodes

L’étude PUNCH CD était une étude ouverte prospective menée sous l’égide de la Food and Drug Administration de la Food and Drug Administration des États-Unis pour la prévention de l’ICD récurrente à la suite d’un traitement antimicrobien. L’objectif principal était d’évaluer l’innocuité de RBX au bout de quelques mois. son efficacité à résoudre plusieurs ICD récurrentes plusieurs semaines après la dernière administration Le comité d’examen institutionnel de chaque centre participant a approuvé le protocole d’étude; tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit Un moniteur médical indépendant a supervisé

Population étudiée

Les participants admissibles étaient des adultes non gravides, âgés de ≥ ans ayant des ICD récidivantes ayant au moins eu récurrences après un épisode primaire et ayant suivi au moins les traitements par antibiothérapie orale standard pour les ICD ou ayant eu au moins des épisodes d’ICD grave entraînant une hospitalisation Dans l’étude, le CDI a été défini comme la présence de diarrhée ou plus de selles non formées pendant au moins des jours consécutifs et au moins un test de selles positives pour la présence de C difficile ou de ses toxines, ou coloscopies ou histopathologiques montrant une colite pseudomembraneuse, Lignes directrices pour la pratique clinique de la Society for Healthcare Epidemiology et Infecti Diseases Society of America Tous les participants admissibles à l’étude PUNCH CD ont terminé les tests requis pour les selles et le sérum; accepté de s’abstenir de probiotiques non alimentaires, de vancomycine, de métronidazole, de fidaxomicine, de rifaximine, de nitazoxanide et d’immunoglobulines intraveineuses pendant toute la durée de l’étude, à moins qu’ils ne soient prescrits en cas de récidive; et ont été en mesure de remplir le journal des participants requis Les critères d’inclusion comprenaient une diarrhée incontrôlée après avoir suivi un traitement d’antibiotiques par voie orale au jour le jour; antibiothérapie concomitante pour une affection autre que l’ICD; sensibilité ou intolérance à la vancomycine orale; transplantation fécale avant l’inscription à l’étude; antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin, de syndrome du côlon irritable, de diarrhée chronique, de maladie cœliaque, de cirrhose du foie ou d’ascite. Les autres critères d’exclusion étaient les symptômes causés par un agent pathogène intestinal confirmé autre que le C difficile; colostomie; chirurgie intra-abdominale dans les jours précédant le consentement; évidence d’une colite sévère active; antécédents de syndrome de l’intestin court ou de troubles de la motilité; l’utilisation régulière de médicaments qui affectent la motilité intestinale; une thérapie planifiée au cours des prochains mois susceptible de causer de la diarrhée; chirurgie planifiée nécessitant des antibiotiques périopératoires dans les mois suivant l’inscription à l’étude; estimation de l’espérance de vie de & lt; mois; système immunitaire compromis; prendre des stéroïdes ≥ mg par jour ou devrait être sous stéroïdes pendant plus de jours après l’enrôlement; neutropénie nombre de neutrophiles & lt; cellules / μL; antécédents connus ou soupçonnés d’usage de drogues illicites; allaiter ou avoir l’intention de devenir enceinte au cours de l’étude

Dépistage des donneurs et fabrication de produits

RBX est une suspension microbiotique préparée à partir de selles humaines données Quatre donneurs ont été utilisés pour préparer le RBX utilisé dans l’étude. Ils ont tous rempli un questionnaire complet initial sur la santé et le mode de vie et ont prélevé des échantillons de sang et de selles. hépatites A, B et C; Des échantillons de selles ont été testés pour la toxine C difficile, norovirus, rotavirus, adénovirus, ovules et parasites, entérocoques résistant à la vancomycine, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Vibrio, Listeria et pathogènes entériques. Confirmer la continuité de la santé Un échantillon a été conservé de chaque don, puis regroupé avec d’autres échantillons du même donneur et soumis à des tests répétés de selles à des intervalles de jour. Des analyses sanguines répétées ont été effectuées au moins quelques jours après le dernier don du cycle. le donneur a passé le test de répétition, l’unité fabriquée à partir des dons dans ce cycle donneur a été libérée de la quarantaine. Chaque unité a été identifiée par numéro de lot et traçable à un donneur et un receveur spécifique. consistait en g de selles humaines / mL de solution saline / polyéthylène glycol et contenait ≥ organismes vivants / mL o f suspension dans un sac de lavement prêt à l’emploi à dose unique Les schémas spécifiques du microbiome des donneurs n’étaient pas disponibles dans le cadre de l’étude. Le produit a été congelé à ≤- ° C dans un endroit sûr chez le fabricant puis décongelé avant expédition au site clinique Le produit peut ensuite être conservé à température ambiante jusqu’à plusieurs jours avant l’administration par lavement. Les tests de développement du procédé démontrent que l’intégrité du produit a été maintenue dans ces conditions.

Conception de l’étude et intervention

La conception de l’étude PUNCH CD est présentée à la figure. Les patients ayant participé à l’étude ont été exposés à divers schémas antimicrobiens précédemment échoués, principalement à la vancomycine à dose standard et quelques-uns à la fidaxomicine avant la fin du traitement antibiotique par voie orale. pour le CDI, dont les derniers jours ont été standardisés à la vancomycine par voie orale mg fois par jour, suivi d’une période d’élimination d’une heure à une heure, une dose unique de RBX a été administrée par lavement. Un lavage intestinal n’était pas nécessaire avant l’administration de RBX. avoir une défécation avant le traitement Après l’administration, les participants ont été observés pendant une heure pour les effets indésirables des EI

Figure Voir grandDownload slidePunch CD study design Abréviation: CDI, infection à Clostridium difficileFigure View largeTélécharger la diapositivePunch CD study design Abréviation: CDI, infection à Clostridium difficile

Les patients ont tenu un journal pour solliciter les symptômes et les EI tous les jours pendant les premiers jours suivant le traitement. Le personnel de l’étude a appelé les patients une fois par semaine pendant la période de suivi pour évaluer la récidive et les EI. Plusieurs jours après l’administration de la dose finale de RBXIf, des diarrhées ont été observées et des ICD récurrentes ont été suspectées moins de quelques semaines après l’administration de RBX. Les patients pouvaient recevoir une deuxième dose de RBX quelques jours après la prise de RBX. début de la diarrhée Un test CDI positif n’était pas nécessaire avant la deuxième dose; aucun antimicrobien ou lavage intestinal n’a été administré avant l’administration de la deuxième dose de RBX. Le calendrier de suivi a été réinitialisé après la deuxième dose et un nouveau journal a été rempli pour les EI sollicités.

Mesures de résultats

sécurité

L’innocuité a été évaluée en évaluant le taux d’incidence, la sévérité et la parenté des EI au cours des mois suivant la dernière dose de RBX. Un EI a été défini comme un événement médical indésirable survenu pendant ou après l’administration de RBX, que l’événement ait été considéré ou non Les réactions défavorables liées ont été définies comme n’importe quel AE provoqué par RBX Un SAE sérieux d’AE a été défini selon les règlements de FDA

Efficacité

L’efficacité de RBX a été définie comme l’absence de diarrhée associée à l’ICD au cours des semaines suivant la réception de la dernière dose de RBX.

Analyses statistiques

La taille de l’étude a été déterminée en collaboration avec la FDA Les statistiques descriptives ont été utilisées pour les analyses Quarante patients ont été recrutés pour s’assurer qu’au moins les patients ont été traités et suivis pendant des mois après avoir reçu leur dose finale de RBX

RÉSULTATS

Démographie

Quarante patients ont été inscrits dans les centres américains entre août et décembre. Figure Il y avait des échecs d’écran, et les patients ont reçu au moins une dose de RBX Les caractéristiques initiales des patients traités peuvent être trouvées dans le tableau Les patients qui ont terminé le suivi sont inclus dans l’analyse

Tableau Caractéristiques de base du patient Caractéristique N = Âge moyen, y gamme, – Sexe Féminin, non% Blanc de race, non% Indice de masse corporelle moyen, kg / m, – Comorbidités, non% Gastro-intestinal Cardiovasculaire Génito-urinaire Statut d’emploi psychiatrique, non% À temps plein ou à temps partiel sans restriction Caractéristique N = Âge moyen, y intervalle, – Sexe Féminin, non% Race Blanc, non% Indice de masse corporelle moyen, kg / m, – Comorbidités, non% Gastro-intestinal Système cardiovasculaire Génito-urinaire Statut d’emploi psychiatrique, non % Ne travaille pas Plein temps ou à temps partiel sans restrictions View Large

RBX Enema Administration

RBX a été administré par lavement, le plus souvent dans la position de décubitus latéral gauche. Le temps moyen restait en position après l’administration de RBX était de minutes – pour le premier lavement et minutes de gamme – pour le deuxième lavement, si nécessaire Il était bien toléré avec une moyenne temps de rétention des minutes pour le premier lavement et minutes pour le deuxième lavement Une expulsion forcée a été rapportée par les participants après le premier traitement et après le deuxième traitement. Le temps moyen de rétention avant expulsion forcée était de minutes pour le premier lavement et de minutes pour le second Six des qui ont expulsé le lavement sont restés succès de traitement

Sécurité de RBX

Un total d’EI ont été signalés chez les patients et aucun EI n’a été observé chez les patients. Dans l’ensemble, les EI ont diminué au fil du temps; Les EI les plus fréquents étaient gastro-intestinaux: les plus fréquents étaient des diarrhées légères à modérées, des flatulences, des douleurs / crampes abdominales et de la constipation, qui étaient toutes auto-limitées parmi les EI,% n = ont été déterminés comme étant possiblement, probablement ou définitivement liés à l’ICD Les deuxièmes EI les plus fréquemment déclarés étaient les infections%: bactériémie au bout de plusieurs mois; Colite CD au jours et aux mois; CDI au jour, au jour et au jour; infection des voies respiratoires supérieures au départ et jours; pharyngite au jour et le jour; pneumonie au jour; sinusite et abcès dentaire au mois; et les infections des voies urinaires au jour et aux mois Voir le tableau pour plus de détails

Tableau Types d’événements indésirables Type n% Troubles gastro-intestinaux: diarrhée flatulence douleur abdominale constipation distension abdominale inconfort anorectal nausée vomissements infection bactérienne bactérie infection à Clostridium difficile colite à Clostridium difficile Infection respiratoire supérieure sinusite Abcès dentaire Pneumonie Infection urinaire Troubles généraux Frissons Fièvre Fatigue Douleur thoracique non cardiaque Troubles respiratoires Mal de gorge Rhinorrhée Insuffisance respiratoire Hypoxie Oedème pulmonaire Pneumothorax Exacerbation chronique des maladies pulmonaires obstructives Troubles du système nerveux Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Blessures, empoisonnements, complications procédurales Troubles psychiatriques Troubles du métabolisme Troubles cutanés et sous-cutanés Troubles cardiaques Procédures chirurgicales et médicales Troubles rénaux et urinaires Investigations Troubles de l’oreille et du labyrinthe Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Total Type n Affections gastro-intestinales Diarrhée Flatulence Douleur abdominale Constipation Distension abdominale Inconfort anorectal Nausée Vomissement Proctalgie Infections Bactériémie Colite à Clostridium difficile Infection à C difficile Nasopharyngite Infection des voies respiratoires supérieures Sinusite Abcès dentaire Pneumonie Infection des voies urinaires Affections générales Frissons Fièvre Fatigue Douleur thoracique non cardiaque Troubles respiratoires Mal de gorge Rhinorrhée Insuffisance respiratoire Hypoxie Oedème pulmonaire Pneumothorax Exacerbation chronique des troubles respiratoires Troubles musculo-squelettiques l et des troubles du tissu conjonctif Blessures, empoisonnements, complications procédurales Troubles psychiatriques Troubles du métabolisme Affections cutanées et sous-cutanées Affections cardiaques Procédures chirurgicales et médicales Affections rénales et urinaires Investigations Affections de l’oreille et du labyrinthe Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Total ViewSeven patients ont vécu au total Tableau des EIG Aucun des EIG n’a été jugé par le contrôleur de sécurité indépendant comme étant lié à la RBX ou à son administration. Ces cas incluaient des cas récurrents d’ICD. semaines après le traitement chez les patients, entraînant des hospitalisations Plusieurs EIG étaient liés à des conditions préexistantes, le patient est décédé après sa chute; fracture du bassin, qui a nécessité une hospitalisation; et avait une insuffisance respiratoire

Tableau Effets indésirables graves par patient chez les patients Patient Evénement indésirable grave A Douleur abdominale sévère, hospitalisation B Fracture pelvienne, hospitalisation Insuffisance respiratoire Infection urinaire C Maladie pulmonaire obstructive chronique aiguë exacerbation, virale, hospitalisation D Œdème pulmonaire dû au non-respect de la dialyse, hospitalisation Pneumonie autres épisodes de CDI bactériémie à Gram négatif Hypoxémie E CDI récidivant, hospitalisation récurrente CDI, hospitalisation F Adénocarcinome pulmonaire Pneumothorax après biopsie thoracoscopique Douleur thoracique après biopsie Chimiothérapie G Tranchant de couteau, observation hospitalière Patient Evénement indésirable grave A Douleur abdominale sévère, hospitalisation B Fracture pelvienne , hospitalisation Insuffisance respiratoire Infection urinaire C exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique, virale, hospitalisation D Œdème pulmonaire dû au non-respect de la dialyse, hospitalisation Pn eumonia autres épisodes de CDI bactériémies à Gram négatif Hypoxémie E CDI récidivant, hospitalisation récurrente CDI, hospitalisation F Adénocarcinome pulmonaire Pneumothorax après biopsie thoracoscopique Douleur thoracique après biopsie Chimiothérapie G Knife stab plaie, observation hospitalière Tous les événements indésirables graves étaient sans rapport avec RBX ou son administration Abréviation: CDI, infection à Clostridium difficileVue Large

Efficacité de RBX

Parmi les patients ayant reçu au moins un traitement par RBX, les patients étaient éligibles à l’évaluation de l’efficacité. Deux patients ont abandonné après la première dose et le patient est décédé des jours d’insuffisance respiratoire sans lien avec l’administration de RBX. Pour l’efficacité à des semaines de patients évalués au suivi de semaines,% ont été considérés comme un succès après leur premier traitement Quinze patients ont reçu un deuxième lavement de RBX, et étaient disponibles pour l’évaluation de l’efficacité De ceux-ci,% ont été considérés comme des succès thérapeutiques. de ces patients,% ont été considérés comme des succès de traitement

DISCUSSION

Le produit ou la procédure d’administrationLes données sur l’innocuité à court et à long terme de la FMT sont limitées, malgré son absorption rapide en tant qu’intervention thérapeutique pour les ICD. Peu d’études prospectives ont sollicité des EI et aucune comparaison entre les moyens d’administration. les examens systématiques et les séries de cas qui incluaient plus que les patients et l’utilisation de produits et de procédures non standardisés de FMT [,,,] ont conclu que les EI sont peu fréquents. Des symptômes gastro-intestinaux mineurs et spontanément semblables à ceux observés dans cette étude semblent courants. Les EI ont inclus des complications procédurales et non-procédurales Des cas de microperforation, de saignement gastro-intestinal, de péritonite et de pneumonie ont été rapportés dans des séries de cas après FMT par voie coloscopique ou gastrique Des cas rapportés d’hypotension , zona , Bactériémie à Escherichia coli , poussées de colite ulcéreuse , transmission du norovirus , et poids significatif gai n Kelly et al ont rapporté% d’EI graves, y compris des décès, dans les semaines suivant la FMT dans une cohorte d’hôtes immunodéprimés. Un patient est décédé pendant une sédation pour une coloscopie Une étude récente des capsules FMT a rapporté des douleurs abdominales et des ballonnements en%; Dans une seconde étude utilisant un produit encapsulé,% des patients ont présenté des crampes et des ballonnements, qui se sont résorbés en quelques jours. Deux essais contrôlés randomisés de la FMT ont enregistré principalement des EI légers similaires à ceux trouvés dans notre étude Van Nood et al ont rapporté l’innocuité de FMT administré par un tube nasoduodénal chez les patients Dans ce protocole, les patients ont reçu un prétraitement par vancomycine orale et un lavage intestinal immédiatement post-perfusion,% des patients expérimentés diarrhée Crampes abdominales%, éructations%, nausées% sans vomissements, et vertiges associés à la diarrhée ont également été rapportés Ces EI se résolvaient généralement dans les heures qui suivaient la procédure Au cours du suivi, des patients% avaient une constipation pour laquelle des laxatifs étaient nécessairesAdministration de FMT par coloscopie perfusion peut être plus difficile pour les personnes âgées et fragiles Cammarota et al ont récemment rapporté les résultats d’un essai contrôlé randomisé patients sélectionnés avec un âge moyen d’années avec CDI modérée qui pourrait « tolérer la coloscopie » Les patients ont reçu un cours de vancomycine par voie orale suivi d’un lavage du côlon-L et coloscopie FMT Plusieurs patients enrôlés ont eu une colite pseudomembraneuse insoupçonnée le moment de la coloscopie et des lavages intestinaux requis -L suivi de perfusions coloscopiques tous les jours jusqu’à ce que leur colite se résolve Immédiatement après l’administration coloscopique de la perfusion de fèces du donneur, les patients avaient la diarrhée et les patients souffraient de ballonnements et de crampes abdominales heures Aucune donnée d’innocuité à long terme n’a été rapportée Bien que notre étude ait été conçue principalement pour évaluer la sécurité, le taux d’efficacité global de RBX est cohérent avec les résultats rapportés dans la littérature pour les produits de transplantation fécale. ] et dépasse de manière significative le taux de résolution de% -% obtenu à partir de la norme de soins Les limites de notre étude comprenaient l’absence d’un groupe de contrôle, la petite taille de l’échantillon et un suivi limité à plusieurs mois. La taille de l’échantillon a été calculée pour garantir un échantillon adéquat pour solliciter prospectivement les EI mais pas pour les statistiques. Le taux de réponse clinique après le premier traitement était inférieur à celui rapporté pour la coloscopie ou l’administration naso-entérique, mais supérieur à celui rapporté dans la plus grande série de patients CDI traités par lavement Dans cette étude, les patients atteints d’ICD récidivant ont subi une rétention lavement sans préparation intestinale Le taux de succès après traitement était de% Multiple jusqu’à lavement Les FMT ont abouti à un taux de réussite global de% sans augmentation correspondante des EI Il se peut que certains patients atteints d’ICD récurrentes nécessitent plusieurs FMT, comme le montrent Cammarota et al. étude, ou encore que lorsque aucun lavage intestinal n’est administré après la vancomycine par voie orale, il reste suffisamment de vancomycine dans le côlon, ce qui diminue l’efficacité ss de la première dose de RBXL’impact à long terme restera inconnu jusqu’à ce que les registres soient établis pour enregistrer ces données. Dans une revue systématique de FMT, le suivi a varié de semaines en années, sans standardisation de la collecte de données La majorité des patients inclus dans la méta-analyse n’a pas eu de suivi à long terme, et la série de cas avec le plus long suivi incluait uniquement les patients Bien qu’un suivi pluriannuel prolongé sur un plus grand nombre de patients par rapport à un groupe témoin serait nécessaire Pour évaluer l’impact à long terme du remplacement du microbiote, notre suivi prospectif des receveurs de RBX sur plusieurs mois est le plus long suivi contrôlé d’une population étudiée subissant une FMT et démontre un profil d’innocuité rassurant

CONCLUSIONS

La FMT continue d’être largement utilisée pour le traitement de l’ICD récidivante mais reste peu standardisée Les conséquences à court et à long terme sur la santé restent à déterminer. Il s’agit de la première étude à solliciter prospectivement et systématiquement non seulement les patients RBX a démontré un profil d’innocuité satisfaisant dans cette étude de phase ciblée sur les ICD récurrentes qui comprenait une documentation rigoureuse des EI. Le% global d’efficacité est en accord avec les résultats déjà publiés de FMT pour l’administration récidivante d’un produit standardisé par lavement. devrait réduire les coûts, la complexité et les risques par rapport à l’administration par sonde nasoduodénale ou coloscopique Des registres d’EI à long terme seront nécessaires pour traiter les complications tardives possibles

Remarques

Remerciements ED, en tant que co-auteur principal, a fourni une aide substantielle dans la présentation et l’interprétation des données et dans la révision des manuscrits. Harriet Guthertz, Rédaction Médicale et Communications Inc St Paul, Minnesota, a aidé à préparer et à réviser le manuscrit Rebiotix Inc Roseville, Minnesota avec la conception de l’étude, l’acquisition de données et les analyses statistiques. Les chercheurs du CD PUNCH comprenaient: Erik R Dubberke, MD, MSPH, École de médecine de l’Université de Washington, St Louis, Missouri; Robert Hardi, MD, Chevy Chase recherche clinique, Chevy Chase, Maryland; Ciaran Kelly, MD, Centre médical Beth Israel Deaconess, Boston, Massachusetts; Paul Mariani, MD, Sanford Research, Fargo, Dakota du Nord; Bharat Misra, MD, Borland-Groover Clinic, Jacksonville, Floride; Kathleen Mullane, DO, PharmD, Université de Chicago Medicine, Chicago, Illinois; Robert Orenstein, DO, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona; Darrell S. Pardi, MD, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; Connie S Price, MD, centre médical de Denver Health, Denver, Colorado; Mayur S Ramesh, MD, Système hospitalier Henry Ford, Detroit, Michigan; et Arnab Ray, MD, Fondation de la Clinique Ochsner, Nouvelle-Orléans, Los Angeles Le moniteur médical indépendant était Dimitri Drekonja, MD, MS, Minneapolis, MinnesotaFinancial Support Ce travail a été soutenu par Rebiotix Inc, Roseville, Minnesota Conflits potentiels d’intérêt RO a reçu des subventions institutionnelles et des honoraires de consultation de Rebiotix DSP et ED ont reçu des subventions de subventions institutionnelles de Rebiotix KM subventions d’Astellas, Cubiste, Synexis, Chimerix, Merck, Summitt, GlaxoWelcome, Ansun, Actelion, Gilead et Rebiotix pendant la conduite de l’étude, ainsi que les frais personnels d’Astellas, Chimerix, Seres, en dehors du travail soumis Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents le contenu du manuscrit a été divulgué