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Séroprévalence et transport placentaire des anticorps maternels spécifiques de Neisseria meningitidis Serogroup C, Haemophilus influenzae type B, diphtérie, tétanos et coqueluche

Contexte Les anticorps maternels contribuent à la protection des nouveau-nés contre les maladies infectieuses au cours des premiers mois de vie. La séroprévalence des anticorps spécifiques des antigènes polysaccharidiques ou protéiques des agents pathogènes évitables par la vaccination a été déterminée dans des échantillons maternels appariés et des échantillons de sérum du cordon ombilical. Le polysaccharide du sérogroupe C, le polysaccharide Haemophilus influenzae de type B, la toxine diphtérique, la toxine tétanique et la toxine pertussique, l’hémagglutinine filamenteuse et la pertactine de Bordetella pertussis ont été déterminés par dosage immuno-enzymatique ELISA, immuno-essai multiplex fluorescent ou dosage bactéricide sérique. L’âge maternel moyen était de plusieurs années et l’âge gestationnel moyen était de quelques semaines. Les concentrations moyennes géométriques de cordon étaient de μg / mL pour N meningitidis sérogroupe C et de μg / mL pour GMC de H influenzae de type B à la diphtérie et au tet anus étaient et UI / mL, respectivement, et GMC de cordon à la toxine pertussis, hémagglutinine filamenteuse et pertactine étaient, et ELISA U / mL par ELISA, respectivement Cord GMCs au polysaccharide étaient, en général,% identiques à GMCs maternelle, tandis que De plus, les concentrations d’immunoglobulines G et G anti-N meningitidis du sérogroupe C dans le sang de cordon étaient respectivement de% et de% des concentrations maternelles. Les concentrations d’anticorps dirigés contre le polysaccharide étaient égales chez les mères et les fils. Ceci est probablement dû au transport moins actif des anticorps anti-immunoglobulines G provoqués par le polysaccharide. Malgré un transfert placentaire correct, les concentrations d’anticorps dans le cordon sont faibles, ce qui risque de mettre les nouveau-nés en danger. avant qu’ils ne reçoivent leurs vaccins primairesEnregistrement des essais cliniques http: // www.controlled-trialcom / ISRCTN /

Dans les pays industrialisés, de nombreuses maladies infectieuses graves chez les enfants sont évitées grâce à la vaccination systématique des nouveau-nés. Les nouveau-nés restent toutefois menacés par une défense immunitaire immature, en particulier en cas de faible immunité collective, qui assure une protection indirecte. Par conséquent, dans les premiers mois, les nouveau-nés dépendent également des anticorps maternels fournis par le transfert placentaire. La nature et la durée de la protection reposent sur la concentration d’anticorps spécifiques de la mère et la capacité de la mère à Les transferts d’anticorps maternels se limitent principalement aux anticorps IgG de l’immunoglobuline G Le transfert d’anticorps de la mère au nourrisson est un processus actif qui commence tôt, autour de l’âge gestationnel de plusieurs semaines, mais une quantité d’IgG est acquise plus tard, pendant les dernières semaines de grossesse à terme Le transport d’IgG est li Les récepteurs Fc IgG [FcγR] FcγR I et III ont une préférence pour les IgG et IgG et une faible affinité pour les IgG Ceci a un impact potentiel sur le transfert d’anticorps dirigés contre différents antigènes. , parce que les polysaccharides sont susceptibles de susciter plus d’anticorps IgG , tandis que les sous-classes IgG et IgG sont principalement dirigées contre les protéines Facteurs tels que l’âge gestationnel du nourrisson, les anomalies placentaires et la concentration en sous-classes mère influence également les concentrations chez le nouveau-né Actuellement, la vaccination de la mère pendant la grossesse pour la protection du nouveau-né est recommandée dans certaines circonstances Aux Pays-Bas, cette pratique n’est pas courante et les nouveau-nés sont protégés dépend de la présence d’anticorps chez la mère pendant la grossesse Aux Pays-Bas,% des femmes ont reçu des vaccins Les vaccinations des adolescents ne sont pas courantes aux Pays-Bas. Cela peut conduire à des titres d’anticorps inférieurs aux concentrations protectrices chez la mère et le nourrisson. Dans le programme national d’immunisation des Pays-Bas, les vaccinations primaires sont actuellement administrées à,, et mois, avec une vaccination de rappel à des mois, par exemple, la diphtérie [Dtx], le tétanos [Ttx], la coqueluche, et Haemophilus influenzae type b [Hib; Certains vaccins sont administrés à un âge plus avancé, par exemple, le vaccin conjugué Neisseria meningitidis sérogroupe C [MenC] est offert une fois, à l’âge de quelques mois [depuis] Dans cette étude, nous avons évalué les concentrations d’anticorps dans le sérum maternel et Nous nous sommes concentrés sur les anticorps dirigés contre les polysaccharides des vaccins conjugués contre MenC et Hib et contre plusieurs vaccins dérivés de protéines: Dtx, Ttx et antigènes de la toxine pertussis de Bordetella pertussis [Ptx], hémagglutinine filamenteuse [ FHA], et la pertactine [Prn]

Patients, matériaux et méthodes

Population étudiée Toutes les mères et nouveau-nés ont participé à une étude visant à évaluer l’incidence de l’infection à B pertussis pendant et peu après la grossesse. Les participantes à l’hôpital Groene Hart de Gouda, Pays-Bas. Dans la présente étude, nous avons inclus des paires de sang maternel et de cordon. Tous les participants avaient fourni un consentement éclairé au moment de l’enrôlement pour que leurs échantillons anonymisés puissent être utilisés pour des recherches futures. Méthodes de laboratoire Les anticorps IgG, IgG et IgG spécifiques de MenC ont été quantifiés à l’aide d’un immunoessai multiplex à base de billes fluorescentes Un échantillon de sérum de référence standardisé CDC a été utilisé pour cet essai National Institute for Biological Standards and Control les anticorps ont été quantifiés par un immuno-enzymatique ELISA de dosage d’osorbant décrit en détail par Mariani et al , avec des modifications mineures. Le sérum de référence standardisé a été utilisé dans ce test Centre d’évaluation et de recherche en biologie, Food and Drug Administration [CBER-FDA], et un anticorps secondaire conjugué différent a été utilisé. : IgG anti-humaine de chèvre conjuguée à la phosphatase alcaline SigmaDtx-, Ttx- et pertussis Les anticorps spécifiques Ptx, FHA et Prn ont été quantifiés par ELISA, comme décrit ailleurs Les échantillons de sérum de référence internes ont été étalonnés par rapport aux normes internationales Di- Dtx, TE- Ttx; Institut national pour les normes et le contrôle biologiques, lot Ptx et FHA; CBER-FDA, et lot PRN; CBER-FDATLa concentration d’anticorps fonctionnels spécifiques de MenC a été déterminée par un dosage de SBA anticorps bactéricide sérique avec utilisation de complément de lapin Pel-Freeze La souche cible pour le dosage était exprimée en réciproque de la dilution finale du sérum. Pour l’analyse statistique, des titres inférieurs à la limite inférieure de quantification ont été assignés la moitié de la limite inférieure de quantification μg / mL pour Hib, IU / mL pour Dtx et Ttx, ELISA U / mL pour Ptx et FHA, et ELISA U / mL pour Prn La limite inférieure de quantification des anticorps MenC a été assignée à μg / mL. Les concentrations en anticorps de MenC, Hib, Dtx, Ttx et coqueluche dans les échantillons sériques ont été calculées en tant que concentrations moyennes géométriques GMC avec% d’intervalles de confiance. , des comparaisons des concentrations d’anticorps spécifiques à MenC, Hib, Dtx, Ttx et coqueluche dans des échantillons de sérum maternel et de sérum de cordon ont été effectuées en utilisant le test t de Student. Transfert placentaire d’anticorps à les antigènes ont été définis en calculant des rapports individuels pour chaque échantillon de sérum maternel et cordiforme apparié. En outre, le rapport total pour chaque antigène a été défini comme le rapport entre le CMG cordial et le CMG maternel dans des échantillons appariés.

Résultats

Parmi les mères, les mères et les nouveau-nés étaient disponibles pour la présente étude. Le nombre d’échantillons de sérum maternel et de cordon qui ont été testés pour chacun des antigènes est indiqué dans les numéros des tableaux. dépend de la quantité de sérum disponible L’âge moyen de la mère était de quelques années, et l’âge gestationnel moyen était de plusieurs semaines, – semaines Environ% des femmes ayant accouché d’un nouveau-né avaient ⩾ ans La distribution des nouveau-nés mâles et femelles était% et%, respectivement

Tableau View largeDownload slideNombre d’échantillons testés et concentrations moyennes géométriques GMC des anticorps dirigés contre Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC, Haemophilus influenzae type b Hib, diphtérie Dtx, tétanos Ttx, toxine pertussis Ptx, hémagglutinine filamenteuse FHA, et pertactine Prn dans les échantillons de sérum maternel et cordialTable View largeTexte de la vidéoNombre d’échantillons testés et concentrations moyennes géométriques GMC des anticorps dirigés contre Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC, Haemophilus influenzae type b Hib, diphtérie Dtx, tétanos Ttx, toxine pertussis Ptx, hémagglutinine filamenteuse FHA et pertactine Prn dans des échantillons de sérum maternel et de cordonSéroprévalence de IgG spécifiques des polysaccharides MenC et Hib dans les échantillons de sérum maternel et cordiforme Le tableau présente les GMC, les IC et les plages d’anticorps polysaccharidiques capsulaires anti-MenC et anti-Hib dans les échantillons de sérum maternel et cordifère. anticorps anti-Hib polysaccharides était% et% moyen,%, respectivement Indiv les concentrations d’anticorps maternel et cordonnier idal aux polysaccharides MenC et Hib sont montrées dans la figure B. Les ratios individuels des concentrations d’anticorps cord-to-maternels sont montrés sur la figure

Figure View largeTélécharger la diapositiveIl y a des concentrations d’anticorps maternels-cordiaux individuels d’anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC immunoglobuline G IgG; A, anti-Haemophilus influenzae type b Hib IgG B, anti-diphtérique Dtx Ig C, anti-tétanos Ttx Ig D, anti-toxine pertussique Ptx IgG E, hémagglutinine anti-filamenteuse FHA IgG F et anti-pertactine IgG G EU, unité de dosage immuno-enzymatiqueFigure View largeTélécharger la diapositiveIl y a des concentrations d’anticorps maternels-cordiaux individuels d’anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC immunoglobuline G IgG; A, anti-Haemophilus influenzae type b Hib IgG B, anti-diphtérique Dtx Ig C, anti-tétanos Ttx Ig D, anti-toxine pertussique Ptx IgG E, hémagglutinine anti-filamenteuse FHA IgG F et anti-pertactine IgG G EU, unité d’essai immuno-enzymatique

Figure vue largeTélécharger la lameRapports cord-to-maternels individuels d’anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC immunoglobuline G IgG, IgG et IgG; anti-Haemophilus influenzae de type b Hib; Dtx anti-diphtérique; anti-tétanos Ttx; la toxine anti-pertussis Ptx; hémagglutinine anti-filamenteuse FHA; et anticorps anti-pertactine Prn Les barres horizontales indiquent les rapports moyens géométriques corde-à-mèreFigure View largeTélécharger la lameRapports cordiaux-maternels individuels d’anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC immunoglobuline G IgG, IgG et IgG; anti-Haemophilus influenzae de type b Hib; Dtx anti-diphtérique; anti-tétanos Ttx; la toxine anti-pertussis Ptx; hémagglutinine anti-filamenteuse FHA; Anticorps anti-pertactine-Prn Les barres horizontales indiquent les rapports moyens géométriques cord-to-maternels. Les titres SBA, IC% et intervalles spécifiques sont indiqués dans le tableau Le pourcentage de transfert placentaire d’anticorps bactéricides sériques spécifiques au MenC était supérieur à celui du polysaccharide MenC En outre, les sous-classes IgG et IgG polysaccharidiques anti-MenC ont été déterminées dans un sous-ensemble d’échantillons de sérum maternel et cordiforme appariés. Les GMC IgG et IgG spécifiques au polysaccharide MenC, les CI et les intervalles sont présentés dans le tableau.

Tableau View largeTélécharger slideRapports de corrélation cordon-mère individuels et corrélations entre anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC, anti-Haemophilus influenzae type b Hib, anti-diphtérie Dtx, anti-tétanos Ttx, anti-pertussis toxine Ptx, hémagglutinine anti-filament FHA, et anticorps anti-pertactine PrnTable View largeTélécharger la lameRelations individuelles de corrélation cord-à-maternelle et corrélations entre anti-Neisseria meningitidis sérogroupe C MenC, anti-Haemophilus influenzae type b Hib, anti-diphtérique Dtx, anti-tétanos Ttx, anti-pertussis toxine Ptx, hémagglutinine anti-filamentaire FHA, et anticorps anti-pertactine PrnSeroprévalence des Ig spécifiques de Dtx- et Ttx et des IgG spécifiques de Ptx-, FHA- et Prn dans les échantillons de sérum maternel et de cordon GMCs, IC% et plages d’anti -Dtx, anti-Ttx, anti-Ptx, anti-FHA et anti-Prn dans les échantillons de sérum maternel et de cordon sont résumés dans le tableau Le pourcentage de transfert placentaire anti-Dtx, anti-Ttx, anti-Ptx, anti- FHA, et anti-P Les concentrations individuelles en cordon et en anticorps maternels à Dtx, Ttx, Ptx, FHA et Prn sont montrées dans la figure CG Le pourcentage moyen de transfert placentaire des anticorps provoqués par ces protéines était Les ratios de la moelle et de la moelle sont présentés dans la figure Les ratios moyens, les corrélations et les valeurs de P parmi les échantillons de sérum maternel et de cordon qui sont spécifiques aux anticorps anti-Dtx, anti-Ttx et anticoquelucheux sont indiqués dans le tableau Concentrations d’anticorps protecteurs dans les échantillons de sérum maternel et cordifère Des concentrations protectrices d’anticorps polysaccharidiques anti-MenC ⩾ μg / mL ont été observées dans% des échantillons de sérum de cordon. Cependant,% d’un sous-ensemble de anticorps anti-Hib polysaccharidiques ⩾ μg / mL ont été observés en% des échantillons de sérum de cordon Des concentrations protectrices d’anti-Dtx ⩾ UI / mL et d’anti-Ttx ⩾ UI / mL ont été observées en% et en% échantillons, respectiv Les concentrations protectrices pour les anti-Ptx, anti-FHA et anti-Prn ne sont pas internationalement assignées, mais lorsqu’une valeur seuil arbitraire de ⩾ ELISA U / mL a été utilisée , des concentrations protectrices ont été observées en%,% et% de échantillons de sérum de cordon, respectivement des échantillons de sérum obtenus des mères au moment de l’exécution ont montré de très faibles concentrations d’anticorps spécifiques aux polysaccharides de MenC; seuls% ont révélé des concentrations protectrices d’anticorps. En revanche,% de toutes les mères avaient un titre de protection contre les anticorps monoclonaux contre la coqueluche. Les anticorps maternels dirigés contre la coqueluche étaient à faible concentration; seuls%,% et% contenaient des concentrations protectrices pour Ptx, FHA et Prn, respectivement. Les concentrations d’anticorps maternels à Hib, Dtx et Ttx étaient également faibles; cependant,% des échantillons de sérum maternel ont révélé des titres supérieurs à la concentration protectrice supposée pour Dtx et Ttx, et% de ces échantillons de sérum contenaient des concentrations d’IgG protectrices contre les polysaccharides Hib

Discussion

Les anticorps anti-polysaccharides MenC, dont le pourcentage était égal dans le sérum maternel et le sang de cordon, pourraient également dépendre d’anticorps dirigés contre les protéines. Ces anticorps bactéricides spécifiques au MenC devraient être déclenchés par une exposition naturelle aux méningocoques. Par conséquent, sur la base du seul titre d’anticorps polysaccharidique MenC, le pourcentage de nourrissons protégés semble être sous-estimé. Cependant, la bactéricide in vivo pourrait être moins efficace chez les nouveau-nés que chez les adultes . à des mois d’âge; par conséquent, les nouveau-nés et les nourrissons pourraient être à risque avant de recevoir leur vaccin MenC, car les anticorps maternels ne persisteront probablement pas pendant une période aussi longue Ce risque est souligné par les cas actuels de maladie MenC qui surviennent sporadiquement chez des sujets non vaccinés. Les concentrations d’anticorps polysaccharidiques de Hib ont été trouvées supérieures au niveau de protection estimé dans ~% des échantillons de sérum de cordon. Ces anticorps dérivés de la mère ont été provoqués par l’exposition naturelle des mères au pathogène, ce qui a peut-être induit Une grande variété d’anticorps anti-Hib Bien que le problème des anticorps maternels décroissants soit moins préoccupant pour Hib que pour MenC, car la première vaccination pour prévenir la maladie Hib est donnée à des mois d’âge, une surveillance future est requise Presque tous les titres Dtx et Ttx dans les échantillons de sérum de cordon étaient au-dessus du niveau de protection généralement exclu de IU / mL Les concentrations d’anticorps maternel étaient probablement élevées l’utilisation des vaccins administrés pendant l’enfance, avec les dernières vaccinations de routine à l’âge de plusieurs années; les revaccinations au Ttx et / ou au Dtx plus tard dans la vie ne sont pas exceptionnelles Les anticorps Dtx et Ttx restent longtemps au-dessus des niveaux protecteurs , et avec une demi-vie estimée de – semaines , les concentrations d’anticorps seraient encore En plus des anticorps maternels transférés, l’effet important du troupeau devrait fournir une protection suffisante contre la diphtérie pendant les premiers mois Les concentrations d’anticorps spécifiques à la coqueluche observées dans les échantillons de sérum de cordon étaient faibles. sur des titres dirigés contre Ptx, FHA et Prn, seule une petite proportion de tous les nouveau-nés serait probablement protégée contre l’infection coquelucheuse, selon la valeur limite arbitraire La concentration plus élevée d’anticorps maternels en FHA pourrait aussi être causée par des réactions croisées. antigènes En outre, compte tenu du scepticisme quant aux propriétés protectrices des anticorps anti-FHA, le nombre élevé d’enfants considérés comme protégés est de Probablement une surestimation Les quelques concentrations d’anticorps spécifiques élevées chez les mères étaient probablement attribuables à une infection naturelle récente. Néanmoins, pour une grande majorité des nouveau-nés, les concentrations globales d’anticorps sont trop faibles pour assurer une protection suffisante jusqu’à la première vaccination. en mois Ceci est très préoccupant, car l’incidence de la coqueluche est encore élevée et des épisodes épidémiques se produisent chaque année aux Pays-Bas. Ceci est particulièrement dangereux pour les nourrissons trop jeunes pour être complètement vaccinés Quelques nouveau-nés prématurés n = ont été inclus dans notre groupe d’étude néonatal Leurs titres d’anticorps individuels ne s’écartaient pas de ceux des nourrissons nés à terme, et par conséquent, les nouveau-nés prématurés n’étaient pas exclus de notre groupe d’étude. notre cohorte de paires de mères et de nouveau-nés était grande et, par conséquent, peut être représentative du Dutc h La population dans son ensemble Les statistiques démographiques du centre statistique néerlandais indiquent que notre population étudiée ressemblait à la cohorte de naissance néerlandaise sur la base de l’âge maternel et du sexe du nouveau-né En conclusion, les anticorps dirigés contre les polysaccharides tels que MenC et Hib Cette différence est probablement dépendante de la sous-classe, parce que les IgG sont transportées placentairement moins efficacement, en comparaison avec les IgG. En outre, même dans les cas de maternité efficace, elles sont transférées moins efficacement que les anticorps provoqués par des protéines telles que Dtx, Ttx et les antigènes coquelucheux. transfert d’anticorps au nouveau-né, les concentrations d’anticorps chez les mères étaient faibles, entraînant de faibles concentrations d’anticorps maternels dans les échantillons de sérum de cordon et exposant les nouveau-nés à un risque accru dans les premiers mois de leur vie. une surveillance sérologique est nécessaire pour prévenir les maladies MenC et Hib et la coqueluche chez les nouveau-nés et nourrissons En outre, ces données appuient la vaccination maternelle pour empêcher les nouveau-nés de maladies infectieuses ou la vaccination des contacts étroits du nouveau-né pour diminuer le réservoir d’agents infectieux avant que les nouveau-nés reçoivent leurs premières vaccinations

Remerciements

Nous remercions Femke van Nunen et Corine Nellestijn pour leur assistance technique; Drs Ger Rijkers, Annemarie Buisman et Leo Schouls, pour des discussions utiles; et les infirmières et le secrétaire du département d’obstétrique et de gynécologie de Groene Hart Ziekenhuis. Soutien financier Institut national de la santé publique et de l’environnement, Bilthoven, Pays-BasPerspectives d’intérêts potentielles Tous les auteurs: pas de conflits