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Succès récents et perspectives dignes d’intérêt dans le traitement de l’hépatite C chronique

Au cours de la dernière année, le paysage du traitement du VHC du virus de l’hépatite C chronique génotype a radicalement changé avec l’arrivée des inhibiteurs de la protéase. Ces agents, le télaprévir et le bocéprévir, combinés à l’interféron pégylé et à la ribavirine, chance de guérison et possibilité d’une durée de traitement plus courte Bien que ces médicaments représentent une avancée significative dans la lutte contre le VHC, ils ne représentent pas la phase finale de l’évolution du VHC. Beaucoup d’autres agents antiviraux à action directe ainsi que des agents qui agissent via des voies médiées par l’hôte, sont en cours de développement Des études récentes de preuve de concept démontrant la capacité d’éradiquer le VHC sans interféron signalent la possibilité d’un nouveau bond en avant sur le terrain

L’infection par le VHC touche environ un million de personnes dans le monde, ce qui représente environ% -% de la population mondiale Les complications découlant d’une infection chronique au VHC comprennent le développement d’une cirrhose, d’une hépatopathie terminale et d’un carcinome hépatocellulaire. la principale cause de décès par maladie hépatique et l’indication la plus fréquente de transplantation hépatique aux États-Unis et en Europe Les taux de cirrhose et de CHC aux États-Unis et ailleurs ont augmenté au cours des dernières années et devraient continuer sur cette trajectoire Au cours de la prochaine décennie, à moins que des améliorations substantielles ne soient développées L’éradication virale stoppe la progression de la maladie hépatique et entraîne des améliorations mesurables des résultats cliniques Pendant des années, les cliniciens se sont appuyés sur des schémas à base d’interféron. d’utiliser l’interféron alpha monothérapie standard aux interférons pégylés en association Malheureusement, malgré ces améliorations, les taux de guérison de l’infection par génotype avec la combinaison standard d’interféron pégylé et de ribavirine PR sont restés autour de% -% chez les individus naïfs de traitement, avec des résultats moins bons. Les recherches approfondies ont permis de mieux comprendre le cycle de vie du VHC et l’élucidation des structures cristallines de plusieurs des protéines virales chez les patients afro-américains atteints de cirrhose, d’échecs antérieurs et de co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Cela a favorisé le développement de médicaments ciblant des points spécifiques du cycle de vie du VHC. Une fois que le virus pénètre dans les hépatocytes hôtes, l’ARN viral subit une traduction en une polyprotéine virale qui est finalement clivée par des protéases virales et cellulaires en protéines plus petites. ces protéines plus petites constituent des composants structurels du virion et certains sont non structuraux protéines NS qui sont nécessaires pour la réplication et la propagation virale en cours Ce sont les protéines NS, y compris les protéases, qui ont été les principales cibles du développement de médicaments Les agents antiviraux à action directe comprennent les inhibiteurs de protéase NS / A, les inhibiteurs du complexe de réplication NSA, et inhibiteurs de la polymérase NSB, ces derniers comprenant des agents nucléosidiques qui se lient au site actif de la polymérase et des nucléotides qui agissent par inhibition stérique. L’intérêt est également apparu dans les agents ciblant les protéines hôtes impliquées dans la réplication virale, comme les anatagonistes de la cyclophiline A ces nouveaux agents sont grandement améliorés dans notre capacité à traiter le VHC. Les données actuelles suggèrent également que la combinaison de plusieurs de ces agents pourrait bientôt permettre l’utilisation limitée ou même l’omission de l’interféron de nombreux schémas thérapeutiques.

SUCCÈS RÉCENTS: L’ADDITION DE SIS NS / A SERINE

L’année a été marquée par l’approbation historique des premiers AAD pour les patients infectés par le génotype HCV: télaprévir et bocéprévir. Les premiers programmes cliniques de ces médicaments ont démontré une puissante activité antivirale lorsque ces médicaments étaient administrés en monothérapie. l’administration concomitante d’interféron pégylé et de ribavirine pour prévenir l’émergence de variants résistants. Les programmes en grande phase ont confirmé l’atteinte de taux significativement plus élevés de RVS pour les schémas contenant des IP que les PR seuls chez les patients naïfs de traitement et les patients déjà traités. le rôle de la thérapie guidée par réponse RGT, avec la possibilité de raccourcir la durée du traitement chez un grand nombre de patients ayant une réponse virologique rapide RVR

TELAPREVIR

PROVE- et PROVE- étaient des études de phase menées aux États-Unis et en Europe pour tester l’efficacité et la tolérance du télaprévir dans le génotype de l’infection par le VHC. Les taux de RVS lorsque le télaprévir était associé au PR étaient supérieurs au traitement PR classique, avec & gt;% atteignant la RVS Ces premières études ont également fourni la première preuve que les régimes contenant des AAD pouvaient être tronqués de quelques semaines à quelques semaines selon les paramètres de la réponse virale. Une contribution unique de l’étude PROVE était de démontrer le rôle critique de la ribavirine dans le Les essais de phase du télaprévir sur le VHC chronique naïf au traitement ont confirmé la supériorité de la thérapie à base de télaprévir sur la RP seule et ont fermement établi les fondements de la RGT, ce qui a suscité de nouvelles discussions sur le mécanisme insaisissable de la ribavirine. Dans l’essai ADVANCE, la PR standard a été comparée à différents bras guidés par la réponse contenant du télaprévir Dans le bras, le télaprévir Le traitement par le télaprévir a été administré en même temps que la RP pendant des semaines, suivi de la poursuite de la PR TPR. Le troisième volet de l’étude était le PR administré pendant des semaines. PR Un élément clé de cet essai était la capacité d’adapter la durée du traitement en fonction de l’atteinte d’une RVR prolongée définie comme un ARN du VHC indétectable en semaines et si le RVRe survient, la durée de la thérapie additionnelle avec l’interféron pégylé αa et la ribavirine était seulement de quelques semaines pendant un total de par opposition à des semaines supplémentaires de traitement Les groupes TPR et TPR ont tous deux obtenu des taux de RVS plus élevés que le groupe PR standard,% et%, respectivement; & lt; Les taux de rechute étaient significativement plus bas dans les groupes télaprévir Les patients avec eRVR avaient un taux de RVS de% et de%, respectivement, dans les bras T et T. Un essai de phase de soutien, ILLUMINATE, a confirmé le rôle de RGT en montrant des taux équivalents de RVS chez les patients eRVR qui ont été randomisés pour vs semaines de traitement total% vs% L’étude REALIZE a été un essai de phase avec & gt; Après traitement par télaprévir en plus de PR, les taux de RVS ont été beaucoup améliorés par rapport au retraitement avec PR Les réponses étaient les meilleures pour ceux qui avaient précédemment rechuteurs & gt;% obtenu SVR, suivi par répondeurs partiels antérieurs% -%, alors que les taux de RVS étaient les plus bas chez les répondeurs antérieurs, avec un taux de RVS atteignant% Dans le sous-groupe des répondeurs nuls avec cirrhose, cependant, le taux de RVS était seulement Bien que l’étude REALIZE ne contienne aucune option pour le RGT, RGT a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les rechuteurs antérieurs, alors que les patients chez qui l’ARN du VHC n’est jamais devenu indétectable avec un traitement antérieur devrait recevoir des semaines de traitement total

BOCEPREVIR

Le bocéprévir, comme le télaprévir, est un inhibiteur de protéase administré par voie orale qui se complexe à la protéine NS. L’essai précoce de bocéprévir, SPRINT, a démontré l’innocuité et l’efficacité du bocéprévir administré en association avec la PR chez des patients naïfs de traitement génotypique. concept d’une période d’introduction de peginterféron et de ribavirine pendant plusieurs semaines, durant laquelle aucun IP n’a été administré. La raison d’être de cette approche était de réduire le risque de résistance émergente en abaissant la charge du VHC avant l’introduction des IP. Le groupe contrôle a reçu la PR standard pendant des semaines. Les taux de RVS variaient de% à% et étaient les plus élevés% chez ceux recevant un total de semaines de traitement. avec une semaine de plomb avant des semaines de bocéprévir plus PRSPRINT- était l’essai de phase bocéprévir qui a établi l’efficacité du médicament et le rôle de RGT avec son utilisation dans le géno naïf de traitement patients de type Tous les sujets ont reçu une semaine de traitement PR, qui a été suivie par PR et placebo pendant des semaines, RGT pendant lequel le bocéprévir a été administré avec PR pendant des semaines et, si le VHC était détectable entre et semaines, une semaine supplémentaire de PR, ou de bocéprévir avec PR pendant une semaine supplémentaire Le bocéprévir utilisé en association avec PR a significativement augmenté les taux de RVS à% dans le groupe RGT et% dans le groupe -week lorsque les cohortes évaluées dans cette étude, non-noirs% -%, et L’étude RESPOND a démontré des taux plus élevés de RVS lorsque le bocéprévir a été administré avec PR à ces populations expérimentées . L’étude a regroupé tous les patients ayant déjà été traités auparavant et répondeurs partiels ou rechuteurs. Le groupe témoin a reçu des PR et un placebo pendant des semaines supplémentaires Un autre groupe a reçu du bocéprévir plus des PR pendant des semaines, suivi de PR supplémentaires pendant des semaines si le VHC était détecté. Le dernier groupe a reçu du bocéprévir et du PR pendant des semaines supplémentaires La RVS était significativement plus élevée dans les groupes bocéprévir% et% que dans le groupe témoin% et était plus élevée dans les rechuteurs% -% que les répondeurs partiels% -% Nul les répondeurs n’étaient pas inscrits prospectivement dans cette étude

LES DÉFICIENCES DE LA NORME DE SOINS ACTUELLE

L’addition de télaprévir et de bocéprévir au schéma PR standard a fourni une avancée majeure dans le traitement des génotypes naïfs et expérimentés. Bien qu’il y ait des différences subtiles dans les taux de réponse virologique publiés entre les IP, les augmentations dans les groupes de traitement actif sont assez proches et il n’y a pas eu d’essais comparatifs, ce qui rend difficiles les comparaisons entre les Afro-Américains, les personnes ayant des génotypes interleukine B IL-B CT ou TT au locus rs, et les personnes atteintes de fibrose avancée ou de cirrhose Ces cirrhotiques ne sont pas actuellement considérés comme éligibles à la RGT, quel que soit le profil de réponse. En outre, les deux IP approuvés ont été associés à divers effets secondaires, y compris un degré d’hémoglobine supplémentaire. baisse par rapport à PR seul de gm / dL, ce qui peut entraîner une anémie sévère chez certains patients Telaprevir est associé avec une fréquence élevée d’éruption, avec l’arrêt du télaprévir pour une éruption cutanée sévère nécessaire chez environ% des patients Un malaise anorectal d’une pathogénèse peu claire peut également apparaître avec le télaprévir Le bocéprévir est associé à une fréquence accrue de dysgueusie, bien que ce traitement une augmentation de la fréquence des neutropénies survient avec le bocéprévir, mais sa signification clinique n’est pas claire. Une caractéristique supplémentaire des IP est qu’une faible barrière à la résistance se manifeste par l’émergence rapide de variants résistants avec une monothérapie bien que le peginterféron et la ribavirine suppriment ces l’émergence de la résistance, plus de la moitié des patients qui n’ont pas de RVS avec ces agents sont laissés, au moins à court terme, avec des variants détectables La fréquence de cet événement est plus élevée chez les patients présentant la plus faible probabilité de RVS au traitement PR préalable Des données rassurantes ont émergé d’une observation à long terme Des études unilatérales chez des patients qui ont échoué au traitement et qui ont laissé des variants résistants avec l’un ou l’autre des médicaments montrent que ces variants diminuent avec le temps, devenant indétectables dans la plupart des années Néanmoins, de futurs essais avec ou sans IP, Dans l’ensemble, un optimisme substantiel prévaut sur cette question, de sorte que les préoccupations relatives à la résistance, bien que justifiant une discussion avec les patients, ne devraient pas être une considération catégoriquement prohibitive dans un groupe de patients. Les cliniciens doivent être conscients de l’arrêt règles, conçues pour minimiser la résistance, associées à ces médicaments: un ARN du VHC de & gt; UI / mL à la semaine ou à l’ARN du VHC détectable à la fin du traitement par télaprévir, tout comme l’ARN du VHC ≥ UI / mL à la semaine et l’ARN du VHC détectable à la semaine pour le bocéprévir. interactions médicamenteuses DDI en raison de l’effet inhibiteur des deux IP disponibles par CYPA, et la capacité de l’IP ou l’autre médicament à être affecté par l’induction CYPA Cela conduit à l’interdiction étiqueté contre l’utilisation de médicaments tels que certaines statines lovastatine, simvastatine et, pour le télaprévir, l’atorvastatine, les composés de l’ergot, les médicaments PDE pour l’hypertension pulmonaire, l’alfuzosine, le millepertuis et autres. Les cliniciens doivent être conscients de la liste beaucoup plus étendue de DDI potentiels dans les notices d’emballage

PARADIGMES DU DÉVELOPPEMENT DU MÉDICAMENT CONTRE LE VHC

Simultanément à l’expansion rapide de l’expérience avec le télaprévir et le bocéprévir, un grand nombre d’agents expérimentaux supplémentaires sont évalués selon des critères distincts: un AAD combiné à un RP; ii DAA combinés avec PR pour former un régime quadruple; et les schémas sans interféron, pour lesquels des données de preuve de concept depuis longtemps attendues pour la curabilité de l’infection par le VHC sans interféron sont récemment apparus. Les inhibiteurs de protéase, polymérase et NSA sont tous étudiés comme agents simples avec PR, comme l’alisporovir, qui inhibe l’augmentation de la réplication de l’ARN du VHC par un facteur hôte, la cyclophiline A D’autres classes d’agents, tels que les inhibiteurs MiR, sont plus précoces mais sont susceptibles d’être incorporées dans les mêmes voies de développement.

PEGINTERFERON RIBAVIRIN UN SEUL DAA

Plusieurs classes d’agents sont étudiées dans ce contexte. Essentiellement, tous les IP étudiés jusqu’à présent ont démontré une suppression virologique puissante en monothérapie et, en combinaison avec PR, des taux plus rapides et plus rapides de SVR que les PR seuls chez les patients génotypiques. en phase sont TMC et BI, médicaments une fois par jour démontrant des augmentations significatives de RVS au-dessus du contrôle PR dans les études de phase terminéesThe PILLAR était un essai randomisé de phase B de TMC chez les patients de génotype HCV naïfs de traitement qui ont été assignés à des doses variables ou durée de traitement par rapport aux semaines de trithérapie, avec une durée totale de traitement pour les patients ayant un ARN du VHC non quantifiable à la semaine et un ARN du VHC indétectable une semaine avec PR Les patients des groupes TMC présentaient des taux de réponse précoce significativement plus élevés que ceux du groupe témoin. Les RVS semaines après la fin du traitement variaient de% -% chez celles recevant le médicament à l’étude, comparativement à un taux anormalement élevé de% en le groupe témoin Le paradigme RGT est apparu très efficace chez les répondeurs rapides dans cette étude TMC était généralement sûr et bien toléré, et% de ceux dans les bras TMC ont arrêté le traitement tôt en raison des événements indésirables, comparé au% dans le bras témoin. Dans un rapport préliminaire d’une étude de phase pour ceux qui ont précédemment échoué le traitement, SVR pour les rechuteurs variait de% -%,% -% pour les répondeurs partiels, et% – % pour les répondeurs nulsBI- est un IP oral NS / A en phase d’essai Les essais SILEN-C ont testé l’efficacité de doses variables de BI- utilisées en association avec des durées variables de PR Dans SILEN-C, BI a été administré au traitement génotypique -voir des sujets avec ou sans période d’introduction d’un jour à des doses variées mg par jour ou mg par jour en association avec PR pendant des semaines, avec RGT déterminant des semaines supplémentaires de consolidation PR Les taux de réponse virologique rapide étendue ont varié de% à hig Le taux de RVS observé était de%, vu dans le groupe ne recevant pas de PR en mg de BI-Danoprévir est un autre IP testé en association avec PR pour l’efficacité du génotype HCV Les données de l’essai ATLAS ont montré que celles des bras danoprevir susceptibles d’éprouver une réponse virologique que ceux sur la thérapie standard, avec SVR de% -%, par rapport à% avec PR D’autres PI prometteurs comprennent ABT-, ACH-, GS-, BMS- et MK- Table, dont le dernier semble avoir une activité pangénotypique

NS / A sérine PI Inhibe la protéine virale d’être clivée pendant et après la traduction en bloquant la protéase virale Faible barrière génétique à la résistance Telaprevir Métabolisé par le système P; donc associé à des interactions médicamenteuses Bocéprévir BI Danoprévir TMC Vaniprevir BMS ABT TMC VX VX inhibiteurs nucléosidiques de la NSB Analogues nucléosidiques qui lient le site actif de l’enzyme polymérase NSB et terminent la génération d’ARN viral Haute barrière génétique à la résistance PSI- Efficace contre tous les génotypes du VHC Méricitabine Inhibiteurs non nucléosidiques de la NSB Analogues non nucléosidiques qui se lient aux sites allostériques situés à l’extérieur du site actif sur l’enzyme polymérase NSB pour induire son changement conformationnel qui bloque le site actif Faible barrière génétique à la résistance VX- Effet génotypique ANA BI Inhibiteurs INX-NSA du filibuvir Inhibits l’enzyme NSA, qui est une protéine avec une gamme de fonctions dans la réplication du VHC, résultant Excellente activité antivirale BMS dans l’inhibition de plusieurs étapes dans la réplication du VHC Options de dosage une fois par jour Efficace contre tous les génotypes du VHC Inhibiteurs de la cyclophiline Cibler l’enzyme de la cyclophiline hôte, qui peut moduler la fonction de la NSA Efficace contre tous les génotypes du VHC DEB alisporivir Métabolisé par le système P; donc associés à des interactions médicamenteuses Inhibiteurs MiR Bloque la capacité de MiR- à se lier au VHC et à inhiber la fonction très tôt dans le développement Résultats prometteurs dans l’étude précoce Mécanisme de classe Particularités Exemples NS / A Serine PI Inhibe la protéine virale d’être clivée pendant et après traduction en bloquant la protéase virale Faible barrière génétique à la résistance Telaprevir Métabolisé par le système P; donc associé à des interactions médicamenteuses Bocéprévir BI Danoprévir TMC Vaniprevir BMS ABT TMC VX VX inhibiteurs nucléosidiques de la NSB Analogues nucléosidiques qui lient le site actif de l’enzyme polymérase NSB et terminent la génération d’ARN viral Haute barrière génétique à la résistance PSI- Efficace contre tous les génotypes du VHC Méricitabine Inhibiteurs non nucléosidiques de la NSB Analogues non nucléosidiques qui se lient aux sites allostériques situés à l’extérieur du site actif sur l’enzyme polymérase NSB pour induire son changement conformationnel qui bloque le site actif Faible barrière génétique à la résistance VX- Effet génotypique ANA BI Inhibiteurs INX-NSA du filibuvir Inhibits l’enzyme NSA, qui est une protéine avec une gamme de fonctions dans la réplication du VHC, résultant Excellente activité antivirale BMS dans l’inhibition de plusieurs étapes dans la réplication du VHC Options de dosage une fois par jour Efficace contre tous les génotypes du VHC Inhibiteurs de la cyclophiline Cibler l’enzyme de la cyclophiline hôte, qui peut moduler la fonction de la NSA Efficace contre tous les génotypes du VHC DEB alisporivir Métabolisé par le système P; donc associés à des interactions médicamenteuses. Inhibiteurs MiR Bloque la capacité de MiR- à se lier au VHC et inhibe la fonction très tôt dans le développement. Résultats prometteurs dans les premières études. Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; PI, inhibiteur de la protéaseView LargeBMS- est un inhibiteur de la NSA de première classe, considéré comme un inhibiteur du «complexe de réplication», actif contre le VHC douche. Une étude de phase a consisté en des bras de traitement, un placebo et des doses variables de mg, mg et mg BMS- plus PR atteint des taux plus élevés de RVS à semaines par rapport à PR seul dans tous les groupes de traitement BMS- une fois par jour: mg:% [n = de]; mg:% [de]; mg:% [de]; contrôle:% de la BMS a été bien toléré avec un événement indésirable dans les bras actifs comparable au PR seul Ces résultats ont suscité un intérêt dans cette classe, positionné le médicament pour des études supplémentaires avec PR, et en ont fait un composant attractif Les inhibiteurs de la nucléostide polymérase ont été un centre d’intérêt majeur car ils combinent les avantages d’une forte activité avec une grande résistance à la résistance, une administration quotidienne unique et, jusqu’à présent, un profil d’innocuité attrayant malgré les effets indésirables. L’étude de phase b PROTON était un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, de sujets naïfs de génotype traités avec un inhibiteur puissant de la nucléotide polymérase spécifique du VHC, PSI-mg ou mg une fois par jour avec un peptide pégylé. interféron et ribavirine Tous les groupes ont reçu des semaines de polythérapie suivies de semaines de RP. Si la charge virale du VHC était indétectable au bout de Après quatre semaines, 98% des sujets recevant le médicament à l’étude présentaient une RVR, contre seulement un% recevant un placebo. Les taux de RVS semaines après le traitement étaient de% -%. Le médicament était bien toléré sans interruption liée au PSI. en l’absence de données sur les régimes sans interféron, les résultats de cet essai placeraient l’ISP – au premier rang des candidats potentiels pour un rôle majeur dans la future thérapie VHC

RÉGIMES QUADRUPLE: PEGINTERFERON RIBAVIRIN DAA

Les schémas quadruples, la combinaison d’AAD puissants et de RP, ont invariablement démontré des taux élevés de réponse virologique dans les études jusqu’ici. Ceci est probablement dû aux différents mécanismes d’action ayant un effet synergique sur l’éradication virale. L’essai ZENITH était une étude de phase de traitement- patients génotypes naïfs qui ont été traités avec l’association du télaprévir, de l’inhibiteur non nucléosidique de la NSB polymérase VX et de la PR ou avec un traitement oral double. Le traitement par médicament a continué pendant des semaines et les patients pouvaient interrompre le traitement Les patients non admissibles à un traitement abrégé ont reçu un total de semaines de quadruple thérapie. Cinquante pour cent des sujets étaient admissibles à un traitement de courte durée, et parmi ceux-ci,% ont obtenu une réponse prolongée des semaines après la thérapie. qui n’étaient pas éligibles à un traitement raccourci,% présentaient une charge virale indétectable à la fin du traitement. une percée virale a été observée dans le double bras Un succès similaire a été observé dans un essai associant le tegobuvir, un inhibiteur non nucléosidique de la NSB polymérase, avec GS, un IP avec PR. Parmi les sujets traités sur ce quadruple schéma particulier,% seulement% qui ont reçu tegobuvir, GS, et ribavirin et% qui ont reçu tegobuvir et GS À semaines et, ceux recevant la quadruple thérapie ont continué à maintenir un% taux de suppression virale L’efficacité de la quadruple thérapie a également été évaluée dans un -traitement du groupe de patients-ceux ayant une réponse nulle antérieure à la PR Dans ce contexte, les DAA expérimentaux, BMS un inhibiteur de la polymérase NSA et BMS un PI, ont été administrés en association avec PR pendant des semaines . l’achèvement du traitement et de l’obtention d’une RVS plusieurs semaines après l’arrêt du traitement Le dixième patient avait un ARN du VHC détectable mais non quantifiable, qui a ensuite été éliminé. apy pour servir de schéma de sauvetage fiable et efficace pour ceux qui ont échoué un traitement antérieur, ou une voie vers des régimes hautement abrégés, même chez les patients naïfs de traitement, en particulier ceux avec des taux de RVS inférieurs, représente une avancée majeure

VERS UN AVENIR SANS INTERFÉRON

Les premières études sur les IP sérine ont montré que lorsqu’elles étaient administrées en monothérapie, il y avait une réponse virologique rapide et efficace. Malheureusement, cette réponse a été tempérée par le développement assez rapide de variants résistants Comme cela a été démontré le plus efficacement dans le traitement du VIH. Une thérapie antivirale utilisant des médicaments avec des mécanismes d’action différents peut être une approche plus efficace pour se défendre contre une résistance et une percée virale subséquente. Les médicaments avec une barrière génétique plus élevée sont des candidats attractifs comme médicaments de base pour de tels régimes. L’étude de l’interféron a ouvert la voie à une nouvelle ère d’études de traitement sans interféron en démontrant une suppression virale puissante sans percée virale lorsqu’un IP et un inhibiteur de la polymérase ont été combinés pendant des semaines [ ] Le message tiré de l’étude INFORM- était qu’un interféron L’efficacité de l’inhibiteur de la BMS-NSA et de l’IP de NS / A BMS-a a été testée chez les répondeurs de génotype null à PR Le premier groupe a reçu les médicaments de l’étude seul, et le second groupe a reçu les médicaments de l’étude en combinaison avec PR; Le taux de RVS dans le génotype a été de, par rapport aux patients de génotype b une étude subséquente du Japon a démontré une RVS chez les répondeurs nuls du génotype b, le dixième patient développant également une RVS après l’arrêt prématuré du traitement . Ces résultats collectifs suggèrent que le sous-type génotypique peut être de plus en plus important avec certains régimes sans interféron. la barrière de résistance des composants individuels du régime Il est également possible que certains régimes requièrent de la ribavirine, qui n’a pas été testée dans ces études, chez les patients avec sous-type mais pas chez les autres. Zeuzem et ses collègues ont récemment présenté des résultats intermédiaires de l’étude SOUND-C. vaste essai sans interféron composé d’une cohorte de patients génotypiques naïfs de traitement Patients Cet essai a reçu des schémas buccaux de durée variable contenant BI, un PI plus BI, un inhibiteur non nucléosidique polymérase, avec ou sans ribavirine Ceux qui recevaient BI ou des fois par jour BI et ribavirine avaient des réponses virales comparables à% et%, et semaines% et% Les taux de RVS sont disponibles pour le groupe de traitement de la semaine Ceux qui avaient le génotype b avaient des taux de RVS plus élevés que leurs homologues de génotype a et ceux de génotype b. % vs%, respectivement, et parmi ceux avec le génotype a, ceux avec un allèle T au locus IL-B ont été moins bons que les patients CC Cette dernière observation soulève la possibilité intrigante que les voies hôtes impliquées dans la réponse interféron peuvent encore jouer un rôle dans la médiation réponse à des schémas antiviraux purs Alternativement, cependant, un régime antiviral optimal contenant des médicaments de haute puissance avec au moins un composant ayant une résistance élevée L’étude ELECTRON a attiré l’attention récemment en montrant que la combinaison de PSI et de ribavirine produisait% SVR chez des individus naïfs de génotype ou d’infection . En revanche, le PSI seul a entraîné des RVS, avec l’autre. Patients répondeurs mais récidivants Par semaine de traitement,% des sujets ont atteint une indétectabilité virale Les données des patients génotypiques dans cet essai sont en attente En plus des essais en phase continue, un programme de phase centré sur l’exploration du traitement sans interféron a été initié avec ce médicament.

INHIBITION DE LA CYCLOPHILINE

Les cyclophilines sont un groupe d’enzymes qui sont actives au niveau cellulaire et aident au traitement des protéines. Dans le cas du VHC, on pense que les cyclophilines se lient aux NSA et NSB du HCV pour moduler le repliement et le traitement des protéines virales. interrompt cette étape importante dans la réplication du VHC et représente donc une classe potentiellement importante de médicaments L’alisporivir est le médicament le plus étudié dans cette classe, et dans une étude pour évaluer son efficacité lorsqu’il est administré avec PR pour génotyper des patients naïfs de traitement, jusqu’à% atteint une RVP L’hyperbilirubinémie liée aux effets sur les transporteurs, et donc non accompagnée d’une lésion hépatocellulaire, est un effet secondaire reconnu de l’alisporivir, et une bilirubine sérique de & gt; fois la limite supérieure de la normale a été observée chez jusqu’à% des patients D’autres études avec ce médicament sont en cours

INHIBITEURS MIR

Les micro-ARN sont de courtes molécules d’ARN simple brin qui servent à réguler la réplication virale. MiR- est un micro-ARN spécifique au foie qui, lorsqu’il est lié à l’ARN du VHC, stimule la réplication. Les inhibiteurs de MiR bloquent donc la capacité de MiR- à se lier au VHC. et inhiber la fonction Les premières étapes de la phase pour établir l’efficacité de ce concept ont été prometteuses, et des études supplémentaires sont prévues

APPROCHE ACTUELLE DU TRAITEMENT

Le rythme extraordinaire du développement du VHC conduit les cliniciens à continuer de prendre des décisions individualisées, dans un contexte de taux de RVS significativement plus élevés avec les schémas thérapeutiques à base d’IP actuellement disponibles. Le recours continu à l’interféron, période prolongée de traitement troncature à des mois chez beaucoup plus de patients que précédemment, et les effets indésirables tempèrent tout prétendu adage selon lequel «chaque patient doit être traité» en l’absence de contre-indications à l’interféron. Tous les patients méritent une explication complète des possibilités de traitement. L’histologie de la maladie, jugée soit par la biopsie hépatique, continue d’être une base pour la prise de décision par de nombreux hépatologues, en particulier chez les patients avec génotype, ou des marqueurs non invasifs comme la fibrose sérique marqueurs ou l’élastographie, reste critique dans Dans les États-Unis, l’élastographie tissulaire n’est pas approuvée au début et la biopsie du foie reste l’étalon-or. Avec l’introduction espérée de thérapies de plus en plus efficaces et bien tolérées à l’avenir, il y aura probablement moins de biopsie du foie pour définir le statut histologique des patients et plus d’une approche globale du traitement Interleukin B test peut être utile pour hésiter patients naïfs de traitement, car il fournit encore une valeur prédictive différenciante pour la RVS et la possibilité de la possibilité de tronquer la thérapie Cependant, il faut reconnaître que les patients historiquement défavorisés avec un allèle T au locus IL-B rs ont la plus forte augmentation de RVS lorsqu’ils sont traités avec des régimes PI. Les chélateurs qui ont terminé un traitement antérieur sont des candidats très intéressants pour le retraitement en raison de leur Tolérance présumée à l’interféron et leurs très fortes chances de RVS avec une thérapie à base d’IP. L’approche des répondeurs nuls, en particulier des cirrhotiques, justifie la circonspection à la lumière des taux plus faibles de RVS et des taux plus élevés de résistance émergente. Les données sur la clairance des variants résistants après un échec Les développements en cours dans plusieurs classes ne présentant pas de résistance croisée aux IP confirment que les traitements sont hautement efficaces même chez les patients présentant un déficit résiduel. Les investigateurs cliniques, le nombre croissant et la diversité des essais cliniques pour les patients dans divers groupes de traitement, y compris les répondeurs nuls, offre des options intrigantes, y compris les schémas sans interféron. l’histoire de l’échec PI de presque tous ces essais, espérons-soo n être amélioré par l’introduction d’essais destinés à ces populations

CONCLUSION

Au cours de la dernière année, les AAD contre l’infection chronique au VHC ont changé la façon dont les praticiens gèrent l’infection chronique par le VHC du génotype. On a observé une RVS améliorée avec l’ajout des inhibiteurs de la sérine NS / A hautement anticipés et récemment approuvés. Ces agents, lorsqu’ils sont associés au peginterféron et à la ribavirine, peuvent offrir des résultats supérieurs à notre norme de soins actuelle. Des combinaisons variées des AAD peuvent également permettre des durées de traitement plus courtes, L’apparition de schémas sans interféron représenterait l’accomplissement d’un énorme besoin non satisfait chez les patients incapables ou intolérants à l’interféron, mais de nombreux experts prédisent et espèrent que de tels schémas supplanteront finalement l’interféron. traitement à base de la plupart ou tous les patients infectés par le VHC, peut-être plus tôt que Il y a peu de temps, les données présentées lors de la réunion de l’EASL de l’Association Européenne pour l’Etude du Foie ont démontré que l’infection par le VHC peut être guérie sans interféron en démontrant qu’une guérison peut être atteinte dans une proportion remarquablement élevée. Par exemple, une combinaison de daclatasvir, un inhibiteur de la NSA, et de l’inhibiteur de la nucléotide polymérase GS-, administré avec ou sans ribavirine et avec ou sans introduction de l’inhibiteur de la polymérase pendant des jours, a été associée à une indétectabilité. ARN du VHC semaines après la fin du traitement chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement génotypique et ayant reçu des semaines de traitement Un inhibiteur de la protéase boosté au ritonavir, ABT, associé à l’un des deux inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase ribavirine chez plus de patients, SVR induite dépassant% sur les patients naïfs de traitement génotype L’étude de ce dernier non-nucléoside était composée de patients avec le génotype ILB CC, dont une rechute quelques semaines après la fin du traitement Une combinaison de GS et de ribavirine administrée pendant des semaines à des patients naïfs de traitement génotype induit une RVS chez /% des patients Les thèmes émergents comprennent l’intrigante observation que la non-réponse à l’interféron et / ou l’infection par le génotype a vs b semblent avoir une influence négative sur la probabilité de succès de ces schémas ou d’autres schémas sans interféron. ces régimes peuvent être optimisés afin de combiner un haut niveau de puissance avec une haute barrière à la résistance, la détermination du rôle d’adjuvant de la ribavirine, et de surmonter les facteurs de l’hôte qui influent négativement sur la réponse. avec quadruple régimes, même chez les patients difficiles à guérir tels que les répondeurs nuls continuent d’être confirmés , et il y a un besoin urgent d’études supplémentaires dans les cirrhotiques, dans lequel très préliminaire y Les données sur le traitement sans interféron sont prometteuses

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par la Coalition d’action contre l’hépatite virale du VHAC de la Fondation CDC des Centers for Disease Control and Prevention, qui reçoit le soutien des sociétés suivantes: Abbott Laboratories; Boehringer Ingelheim; Bristol-Myers Squibb; Genentech Roche; Gilead Sciences, Inc .; GlaxoSmithKline; Janssen Therapeutics; Merck Sharp & amp; Dohme; OraSure Technologies, Inc; et Vertex PharmaceuticalsContribution de soutien Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Le paradigme de l’hépatite C évolutif», financé par une subvention sans restriction de la Coalition Action contre les Hépatites Virales de la CDC. Squibb, Novartis, Gilead, Merck, Vertex, Boehringer-Ingelheim, Pharmasset, Tibotec / Janssen, Abbott, Roche / Genentech; Achillion, et GlaxoSmithKline; a des subventions / subventions en attente de Merck, de Tibotec / Jannsen, d’Achillion, de Roche / Genentech, de Pharmasset, de Boehringer Ingelheim, de Novartis, de Gilead, de Vertex, de Pfizer et de Bristol Myers Squibb; Merck, Vertex, Gilead, Bristol Myers Squibb et Roche / Genentech L’ANF ne certifie aucun conflit potentiel Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués