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Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire cryptococcique après traitement antirétroviral chez les patients atteints de la méningite cryptococcique: une étude multicentrique prospective

Une étude prospective multicentrique sur le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire cryptococcique IRIS a été menée en tant que sous-étude du groupe d’étude bactériologie et mycologie. – Sur les patients atteints de la méningite cryptococcique qui ont reçu un traitement antirétroviral hautement actif HAART, IRIS cryptococcique expérimenté. le diagnostic d’IRIS a été identifié. Le taux de CrAg de l’antigène cryptococcique sérique de référence accru était un facteur de risque d’IRIS cryptococcique.

Il a été démontré que le traitement antirétroviral hautement actif réduit la morbidité et la mortalité chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH qui ont présenté des infections opportunistes Après l’initiation du traitement antirétroviral, certains patients présentent une immunisation immunitaire. association avec de multiples pathogènes opportunistes, le plus souvent Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, cytomégalovirus et virus de l’hépatite Diverses études rétrospectives ont rapporté que% -% des patients atteints de SIDA développaient un IRIS cryptococcique après initiation du traitement HAART À notre connaissance, aucune étude prospective d’IRIS cryptococcique n’a été rapportée à ce jour. Les facteurs de risque d’IRIS cryptococcique ont été décrits dans des études rétrospectives , et le moment optimal d’initiation HAART chez les patients atteints de la méningite cryptococcique n’a pas été bien établi. BAMSG – était un essai clinique randomisé de phase II, multicentrique, comparant la thérapie combinée pour la méningite cryptococcique associée au SIDA au traitement standard Nous avons utilisé les données collectées prospectivement de cet essai à des fins: d’évaluer l’incidence d’IRIS cryptococcique chez les patients atteints du SIDA avec méningite cryptococcique qui recevaient HAART, pour décrire les caractéristiques de IRIS cryptococcique, pour déterminer la relation entre le moment de l’initiation HAART et l’incidence de IRIS, et de déterminer les facteurs de risque de développement cryptococcique IRIS dans BAMSG – patientsMéthodes Standard de l’amphotéricine B mg / kg / jour pendant les jours suivis de jours de fluconazole mg / jour Les bras de la polythérapie se composaient de la même dose d’amphotéricine B combinée avec mg / jour ou mg / jour de fluconazole débutant le jour Patients recevant un traitement HAART au départ ont été autorisés à poursuivre le traitement; Les patients ont été suivis pendant des mois. IRIS cryptococcique a été défini comme une tococcie crypogénique culture négative après une réponse immunologique à HAART, conformément aux critères décrits ailleurs Un comité d’examen des données masquées a jugé IRIS signalé par le site assurer la cohérence dans la définition des cas IRIS; les patients étaient considérés comme ayant un IRIS cryptococcique seulement lorsque la majorité des membres du comité étaient d’accord avec ce diagnostic. Les analyses incluaient tous les patients atteints du SIDA et de méningite cryptococcique ayant reçu un HAART au cours de l’étude Patients ayant reçu HAART pour & lt; Pour évaluer le délai IRIS et HAART, le pourcentage de patients ayant commencé le traitement HAART avant ou après le début, le jour et le jour a été comparé entre les patients IRIS et non IRIS au moyen de tests exacts de Fisher et des rapports de cotes de Les courbes de survie de Kaplan-Meier et les modèles de risque proportionnel de Cox ont été créés pour comparer le temps de survie sans IRIS par HAART. Les caractéristiques des patients IRIS et les caractéristiques des échantillons de liquide céphalo-rachidien CSF au diagnostic IRIS ont été comparées avec ceux au départ et ceux à la première visite culture négative au moyen des tests de Wilcoxon pour les mesures continues et les tests exacts de Fisher pour les mesures catégoriques. Caractéristiques du CSF à la première visite de culture négative et charge virale de l’ARN du VIH plasmatique à Les effets indésirables post-HAART ont été comparés entre IRIS et les patients non IRIS de la même d patients non-IRIS au moyen de tests exacts de Fisher et de rapports de cotes obtenus à partir de modèles lo- gistiques, en ajustant le temps spécifique au risque du patientPour identifier les facteurs de risque IRIS, un modèle de régression logistique multivariable a été créé L’association univariée entre chaque facteur de risque potentiel et IRIS a été évalué en utilisant un modèle d’analyse de la variance pour les mesures continues et un test exact de Fisher unilatéral pour les mesures catégoriques. Facteurs de risque avec P & lt; étaient initialement inclus dans le modèle multivariable; facteurs avec P & lt; ont été retenus dans le modèle finalRésultats Un total de receveurs de HAART a été inclus dans les analyses IRIS, et les patients avec IRIS ont été identifiés L’incidence globale de cryptococcal IRIS était des cas par personne-années% intervalle de confiance [IC], – cas par personne-années L’intervalle médian de l’initiation HAART au diagnostic d’IRIS était de plusieurs jours, – jours Le mal de tête était le symptôme le plus fréquent, rapporté en% des patients. Les échantillons de LCR ont été obtenus au diagnostic IRIS en% du tableau des patients

Vue de la table grandDownload slide sur les patients atteints de syndrome inflammatoire Reconstitution immunitaire cryptococcique IRISTable View largeTélécharger slideDonnées sur les patients atteints de syndrome inflammatoire Reconstitution immunitaire cryptococcique IRISNo association entre le calendrier d’initiation HAART et IRIS a été identifié tableau Trois% des patients IRIS et% des patients non-IRIS HAART amorcé le jour ou avant le jour P = Des résultats similaires ont été observés pour l’initiation du traitement antirétroviral antirétroviral au début ou avant la période de référence par rapport à la période de référence P & gt; et au jour ou avant le jour et après le jour P & gt; Les résultats des tests de rang logarithmique des analyses de Kaplan-Meier pour le calendrier IRIS par rapport au temps HAART ont donné P = au départ, P = au jour et P = au jour. Des résultats similaires ont été obtenus avec un modèle de risque proportionnel de Cox. =, Wald χ

Tableau View largeTélécharger slideIncidence du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS vs Moment de l’initiation de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART pour population à risqueTable View largeTélécharger slideIncidence du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS vs Moment de l’initiation de la thérapie antirétrovirale hautement active HAART pour les caractéristiques de PopulationCSF à risque au moment du diagnostic IRIS ont été comparés avec ceux au départ et ceux au premier tableau de visite culture négative La pression d’ouverture et le pourcentage de neutrophiles dans le LCR étaient plus élevés au diagnostic IRIS, comparé aux caractéristiques à la ligne de base P = et P = respectivement La pression d’ouverture était plus élevée à la médiane du diagnostic IRIS, mm CSF, comparativement à la première médiane de la visite négative à la culture, mm CSF P & lt; De même, le pourcentage de neutrophiles était plus élevé à la médiane du diagnostic IRIS,%, comparé à la première médiane de la visite négative à la culture,% P & lt; Le pourcentage de lymphocytes était inférieur à la médiane du diagnostic IRIS,%, par rapport à la première médiane de la visite négative à la culture,% P =

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des échantillons de liquide céphalo-rachidien CSF dans l’étude du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire cryptococcique IRISTable View largeTélécharger slideCaractéristiques du liquide céphalorachidien Echantillons CSF dans l’étude du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire cryptococcique Les caractéristiques de l’IRISCSF à la première visite culture négative étaient comparables P & gt; entre les patients IRIS et non IRIS pour toutes les caractéristiques sauf le glucose et l’antigène cryptococcique Titre de CrAg Les valeurs médianes du th, percentile de glucose pour les patients IRIS étaient mg ​​/ dL mg / dL, mg / dL et mg / dL mg / dL pour les patients non IRIS dL, mg / dL P = Médiane, percentiles percentiles CrAg pour les patients IRIS étaient::, et pour les patients non-IRIS étaient::,: P = nombre de cellules CD de base, nombre de cellules CD au jour, fungemia, cryptococcose disséminée et l’état de la culture au jour était comparable entre les patients IRIS et non IRIS P & gt; Au jour, les valeurs de la charge virale médiane au th e percentile pour les patients IRIS étaient & lt; copies / mL & lt; copies / mL, & lt; copies / mL et pour les patients non-IRIS étaient & lt; copies / mL & lt; copies / mL, copies / mL P = En comparant les événements indésirables post-HAART entre les patients IRIS et non IRIS, plus de patients IRIS ont présenté un œdème papillaire P = et un niveau de conscience diminué P = Parmi les patients IRIS,% ont souffert d’un œdème papillaire et% niveau de conscience Parmi les patients non IRIS,% ont éprouvé un œdème papillaire et% avaient un niveau de conscience diminué. Le taux de mortalité des patients IRIS était de% des patients décédés et le taux de mortalité des patients non IRIS était de% Les facteurs de risque IRIS examinés, l’indice de masse corporelle et le titre de log de sérum CrAg étaient les seuls facteurs associés à IRIS P & lt; Tableau Le groupe de traitement de l’étude et les facteurs de stratification n’ont révélé aucune différence dans le risque d’IRIS Dans le modèle multivarié, seul le titre sérique de CrAg a été retenu P & lt; Le rapport de cotes pour le titre de CrAg sérique était de% CI. – Par conséquent, pour chaque augmentation de la valeur logarithmique du titre de CrAg sérique, les chances d’avoir un diagnostic d’IRIS sont multipliées par

Les résultats de l’étude démontrent que l’incidence d’IRIS cryptococcique est comparable à celle d’une précédente étude de cohorte rétrospective Le moment de la mise en place d’IRIS cryptococcique après le début du traitement antirétroviral HAART semble variable, allant de ~ semaines à mois Bien que l’initiation de HAART dans les jours de traitement de la cryptococcose a été associée à un risque plus élevé d’IRIS cryptococcique dans des études rétrospectives antérieures , aucune association entre Les taux de mortalité des patients avec et sans IRIS n’étaient pas différents dans cette étude, bien que les complications neurologiques, c’est-à-dire l’œdème papillaire et le niveau de conscience dépressif, étaient plus fréquentes chez les patients avec IRIS. IRIS et rechute de la tococcose cryptococcique, parce que la gestion clinique diffère entre ces syndromes Nos résultats démontrent que, en plus de l’état de culture CSF négatif, d’autres paramètres du LCR peuvent être utiles pour le diagnostic d’IRIS cryptococcique. Parmi les facteurs de risque IRIS étudiés, seul le taux sérique de CrAg de base était associé à IRIS cryptococcique dans le modèle multivarié, ce qui indique qu’une plus grande charge fongique au début de l’infection cryptococcique peut prédisposer un patient à l’IRIS cryptococcique après l’initiation HAART Cependant, il convient d’évaluer les risques du traitement antirétroviral hautement actif, en notant qu’il existe une relation bénéfique entre les résultats cliniques et la multithérapie. Pour tous les patients inscrits au BAMSG, les probabilités de réussite sont de neurologiquement stable et de survie à jour étaient plus élevés chez les patients recevant HAART Un modèle similaire n a été observé chez les patients les plus sévèrement atteints avec un titre de CrAg sérique de référence ⩾ :; la relation avec le statut HAART était la plus forte pour le résultat de jour et la mortalité par jour P & lt; Par conséquent, il semble probable que la probabilité accrue de réussite du traitement antirétroviral pourrait l’emporter sur le risque de développement d’IRIS chez ces patients. Cette étude comportait quelques limites. Les patients ont été suivis pendant des mois et cette période peut ne pas couvrir toute l’incidence d’IRIS cryptococcique. après l’initiation HAART IRIS cryptococcique tardive peut se produire & gt; En conclusion, l’IRIS cryptococcique après HAART est commun chez les patients atteints de la méningite à cryptocoque Il n’y a pas d’association entre le délai d’initiation du traitement et IRIS Seul le taux de CrAg sérique de base était un facteur de risque pour l’IRIS cryptococcique Indépendamment de la présence d’IRIS cryptococcique, les résultats cliniques sont meilleurs chez les patients recevant HAART dans les mois suivant le diagnostic de la méningite cryptococcique

Remerciements

Cette étude a été menée à travers le réseau de recherche clinique BAMSG avec l’aide du centre de coordination des données, l’unité statistique et opérationnelle de bactériologie et de mycologie. Nous remercions les coordinateurs d’étude et tout le personnel des sites participants pour leur aide. Pramanapol, sans qui nous n’aurions pas pu mener cette étude. Soutien financier Institut national des allergies et des maladies infectieuses, Instituts nationaux de la santé N AI-, N AI- et RAI; Pfizer, Merck, Schering Plough et Astellas SGF a reçu un soutien de recherche de Pfizer et Merck et détient une participation dans NovaDigm Therapeutics MIM a un soutien de recherche en cours pour les études de traitement de l’aspergillose de Pfizer et Merck. Pfizer Tous les autres auteurs: pas de conflits