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Une étude de cohorte chez les étudiants universitaires: identification des facteurs de risque de la séroconversion et de la mononucléose infectieuse du virus d’Epstein-Barr

Contexte Un vaccin contre l’infection à EBV du virus d’Epstein-Barr est en cours d’essais cliniques. Des informations à jour sur les facteurs de risque d’infection à EBV et de mononucléose infectieuse chez les jeunes adultes sont nécessaires pour guider une stratégie de vaccination. Tous les étudiants EBV-séronégatifs ont été invités à signaler les symptômes de IM et ont été suivis des années plus tard pour subir des tests EBV répétées et pour remplir un questionnaire de style de vie EBV typage a été réalisée pour ces sujets, ainsi que pour les étudiants qui étaient séropositifs EBV à l’inscription et pour les étudiants supplémentaires avec IMResults Un total d’étudiants% qui ont participé à l’étude étaient séronégatifs EBV quand ils sont entrés à l’université; % de ces séroconversion expérimentées à l’université, dont% développées Les rapports sexuels pénétrants IM étaient un facteur de risque de séroconversion EBV P =, mais ni l’utilisation du préservatif ni le sexe oral ne modifiaient significativement le taux de séroconversion Le type d’EBV était significativement surreprésenté en IM. avec séroconversion silencieuse P = Conclusions Nos résultats suggèrent que l’acquisition de l’EBV est favorisée par des rapports sexuels pénétrants, bien que la transmission puisse se produire par des comportements sexuels apparentés, tels que «baisers profonds». Dans l’ensemble, les résultats suggèrent qu’une grande charge de type EBV acquise pendant les rapports sexuels peut rapidement coloniser la population de lymphocytes B et induire la réponse exagérée des lymphocytes T qui cause la MN. Ainsi, la MI pourrait peut-être être évitée avec un vaccin réduisant la charge virale. induisant nécessairement une immunité stérile

La mononucléose infectieuse est fréquente chez les adolescents et les jeunes adultes dans la société occidentale. La maladie est causée par l’infection primaire par le virus Epstein-Barr EBV et les personnes présentant une infection fréquente avec fièvre, mal de gorge, lymphadénopathie et fatigue être de nature immunopathologique et provoqué par la libération de cytokines par le grand nombre de lymphocytes T activés spécifiques de l’EBV présents dans le sang et les tissus pendant la phase aiguë de la MI Il n’y a pas de traitement spécifique de la MI. limitant, la sévérité de la maladie varie d’une légère maladie ressemblant à une grippe à une maladie prolongée et débilitante avec des symptômes persistants jusqu’à des mois. Des cas rares et chroniques surviennent. En outre, l’EBV est associé à certaines malignités. développement de la maladie de Hodgkin examiné dans L’infection par EBV survient généralement subclinique chez les personnes pendant l’enfance, établit une infection persistante dans la lymphocyte B L’EBV a également été détecté dans les sécrétions génitales mâles et femelles, suggérant que le virus peut être transmis par contact sexuel Dans les pays non industrialisés, presque tous les enfants sont infectés par l’EBV par années , mais de nombreux enfants de la société occidentale sont protégés contre une infection précoce, vraisemblablement en raison de normes d’hygiène élevées. Ces enfants sont susceptibles d’être infectés plus tard dans la vie. Les premières études sur l’infection à EBV chez des étudiants universitaires et recrues de l’armée aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont montré que% -% des infections primaires EBV chez les jeunes adultes entraînaient une IM Facteurs de risque pour développer une IM plutôt qu’une infection subclinique primaire EBV n’ont pas été complètement élucidés; cependant, il a longtemps été suggéré que la transmission d’une grande quantité de virus est importante dans la pathogenèse de la MI Dans ce cas, parce que les symptômes de la MI sont médiés par les cellules T, la charge virale initiale doit déterminer le niveau de À l’appui de cela, une étude récente a montré que les charges virales dans IM étaient significativement plus élevés chez les personnes présentant des symptômes plus sévères, et une charge virale accrue corrélée directement avec des niveaux accrus de lymphocytes T activés En revanche, Silins et al ont étudié des cas d’infection primaire infraclinique et démontré des charges virales aussi élevées que celles dans les cas de IMTwo deux types distincts de EBV, et EBV- et EBV-; également appelé A et B, ont été reconnus qui montrent% -% homologie de séquence , et>% d’adultes dans le monde sont infectés de façon persistante soit EBV- ou EBV- Un nombre limité de petites études épidémiologiques examinant la distribution géographique de Les types EBV montrent que le type est plus répandu dans le monde que le type, bien que le type soit plus répandu en Afrique qu’aux États-Unis et en Europe Dans ces études, la double infection était principalement limitée aux personnes immunodéprimées. – induit la transformation de la croissance des cellules B plus efficacement que EBV- , mais aucune association de maladies spécifiques au type n’a été démontrée dans Un vaccin EBV conçu pour induire des anticorps neutralisants contre la protéine du récepteur viral, gp, est testé essai clinique de phase II L’objectif initial du vaccin est de prévenir la MI; Cependant, pour élaborer un programme de vaccination fondé sur des données probantes, il est important d’avoir des informations à jour sur les facteurs de risque qui mènent à la MI plutôt que sur la séroconversion asymptomatique. sur la séroconversion et le mode de vie et / ou les événements de la vie dans une cohorte d’étudiants EBV-séronégatifs pendant – années au collège

Matériaux et méthodes

Participants à l’étude Les étudiants inscrits à l’Université d’Édimbourg et qui poursuivaient un cursus de ⩾ années d’études supérieures en Ecosse durent généralement plusieurs années. Après avoir donné leur consentement éclairé, les étudiants ont donné un échantillon de sang pour l’EBV. Les étudiants dont les résultats de test étaient négatifs ont été invités à rapporter les symptômes évocateurs de mal de gorge, de fièvre, de lymphadénopathie et de fatigue au médecin de l’étude. Tous les étudiants initialement séronégatifs ont été suivis à la fin de leur troisième année ou au début de leur Il a été demandé de donner un autre échantillon de sang pour le test EBV et de remplir un questionnaire confidentiel sur le style de vie et les événements de la vie au collège. Cette information comprenait des informations sur les circonstances de vie, les antécédents médicaux, y compris une question spécifique la consommation d’alcool, l’exercice et les relations sexuellesPour augmenter le nombre d’échantillons anaux a été réalisée non seulement sur les étudiants ci-dessus, mais aussi sur les échantillons d’inscription des étudiants séropositifs EBV et de tous les étudiants consentants qui ont signalé au Service de santé universitaire avec IM pendant la période d’étude, à savoir, les deux étudiants Les échantillons sériques ou plasmatiques ont d’abord été testés pour des anticorps IgG contre l’antigène de la capside virale Epstein-Barr par des tests ELISA de routine Sigma avec un résultat négatif ont été vérifiés par immunofluorescence indirecte [ Des sérums équivoques ont également été testés pour des anticorps IgG dirigés contre les antigènes nucléaires viraux d’Epstein-Barr par immunofluorescence anticomplémentaire. La séronégativité a été définie comme un résultat négatif pour l’IgG anti-antigène de capside virale par ELISA et immunofluorescence, ainsi qu’un résultat négatif pour Epstein. -Antigènes nucléaires viraux Barr lors d’un test IM a été diagnostiqué lorsque les anticorps IgM sériques virales L’ADN de détection de Microgen BioproductsEBV et EBV a été extrait des PBMC avec le kit Easy DNA Invitrogen conformément aux instructions du fabricant. Le type d’EBV ou dans chaque PBMC a été détecté par immunofluorescence indirecte ATI Atlas avec ou sans résultat de test positif. l’échantillon a été déterminé par amplification PCR nichée dans une région spécifique du gène C des antigènes nucléaires viraux d’Epstein-Barr Les amorces utilisées ont amplifié les séquences EBV et EBV dans la même réaction, et par conséquent, les deux types ont été détectés sensibilité Brièvement, ADN ng-ug a été amplifié dans un mélange réactionnel primaire contenant du tampon de réaction PCR x mM de KCl, mM de Tris-HCl [pH,] et% Triton X- plus mM de MgCl; μM chacun de dATP, dTTP, dGTP et dCTP; μM chacun d’amorce primaire; et U de Taq polymérase Promega Les conditions de cycle comprenaient un cycle de min à ° C, des cycles de s à ° C, s à ° C et s à ° C, et un cycle final de min à ° C Le produit principal – μL a été encore amplifié dans un second mélange réactionnel contenant les amorces secondaires dans les mêmes conditions exactes. Les produits finaux ont été séparés sur un gel d’agarose% contenant du bromure d’éthidium et visualisés sous lumière UV. Des analyses statistiques ont été menées pour examiner l’association , et les facteurs sexuels et le risque de séroconversion EBV La prévalence de la séroconversion EBV a été calculée pour la cohorte globale et séparément, selon les catégories de facteurs de risque, à partir desquelles les ratios de prévalence comme estimations des risques relatifs ont été calculés. Les OR ont été calculés pour éviter la violation de l’hypothèse de maladie rare requise pour ces derniers, car la positivité de l’EBV était relativement commune. Les ratios de prévalence ont également été calculés pour identifier les facteurs de risque pour la séroconversion asymptomatique par rapport à la séroconversion asymptomatique. Les IC à base de Wald ont été estimés pour chaque risque relatif et les tests exacts de Fisher ont été effectués pour tester la significativité. les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Stata, version Stata

Résultats

Un total d’étudiants ont donné des échantillons de sang lors de leur inscription à l’université, dont% étaient séronégatifs EBV Tous les étudiants séronégatifs ont été réappris après des années à l’université, et% ont donné un deuxième échantillon sanguin et rempli un questionnaire sur le mode de vie des étudiants. étaient des femmes, et la fourchette d’âge était – années moyennes, années mois Les élèves parmi ceux qui ont donné un deuxième échantillon étaient plus susceptibles d’être des femmes, comparativement aux élèves parmi ceux qui n’avaient pas P & lt; ; ceux du premier groupe présentaient une différence d’âge moyen marginalement plus jeune mais n’étaient pas significativement différents de ceux du dernier groupe en ce qui concerne l’activité sexuelle avant l’inscription à l’université P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive de virus Epstein-Barr EBV séroconversion au collège pour les étudiants, par caractéristiqueTable Voir grandTélécharger slideRisk de Epstein-Barr virus séroconversion EBV au collège pour les étudiants, par caractéristiqueSi les étudiants qui reviennent pour une visite de suivi à des années,% eu séroconversibilité EBV expérimentée pendant leur séjour au collégial, tandis que% restait séronégatif EBV Le pourcentage d’étudiants ayant subi une séroconversion au collège était similaire selon le sexe et l’âge. Parmi ceux qui ont subi une séroconversion EBV,% ont déclaré avoir développé une confirmation médicale IM. Les données donnent un taux de séroconversion annuel moyen de% et un taux de MI de% parmi les étudiants qui étaient initialement séronégatifs EBV, et un taux de séroconversion% estimé et% IM taux pour la cohorte globale, en supposant que les étudiants qui sont retournés pour le suivi sont représentati Parmi tous les étudiants séronégatifs La probabilité que la séroconversion soit associée à la MI était similaire chez les hommes% et les femmes% et chez les hommes & lt; années d’âge% et ⩾ années%

Tableau View largeTélécharger la diapositive de mononucléose infectieuse en développement chez les étudiants ayant contracté la séroconversion au virus Epstein-Barr au collège, par caractéristiqueTable Voir grandDownload slideRisque de mononucléose infectieuse en développement chez les étudiants ayant présenté une séroconversion au virus Epstein-Barr au collège, par caractéristique qu’ils ont engagé dans une certaine forme d’activité sexuelle pendant le collège Le questionnaire a distingué des catégories en ce qui concerne l’activité sexuelle: aucun étudiants, baiser seulement ou contact génital sans rapports sexuels pénétrants d’étudiant, et contact génital avec des rapports sexuels pénétrants de sexe ,% de la deuxième et% du troisième tableau de séroconversion EBV expérimenté Il y avait une différence statistiquement significative P = dans le taux de séroconversion entre les élèves ayant eu des rapports sexuels avec pénétration% et ceux qui ne l’avaient pas% Les rapports sexuels peuvent augmenter le risque de transmission du VEB Le questionnaire portait également sur l’utilisation du condom et le sexe oral chez les élèves ayant eu des rapports sexuels avec pénétration; le taux de séroconversion EBV était plus faible, mais pas significativement P =, parmi ceux qui déclaraient toujours utiliser un% de préservatif, comparé à ceux qui ne l’avaient pas% et était aussi plus faible, mais pas significativement P =, parmi ceux qui n’avaient pas eu sexe%, comparé à ceux qui avaient%

Tableau View largeTélécharger la diapositive Virus de Epstein-Barr séroconversion par EBV, par activité sexuelleTable View largeTélécharger slideRisk of Epstein-Barr virus séroconversion EBV, par activité sexuelleNos analyses de séroconversions symptomatiques contre asymptomatiques doivent être interprétées avec prudence, car seuls les étudiants ont expérimenté la séroconversion EBV avec IM in college La mesure dans laquelle la séroconversion est survenue avec des symptômes de IM plutôt que silencieusement n’était pas significativement plus grande chez ceux qui avaient des rapports sexuels avec pénétration%, comparés à ceux qui n’avaient pas% séropositifs à l’époque L’effet des rapports sexuels sur le risque de MI, comparé à la séroconversion silencieuse, est très significatif. Le taux de séroconversion IM était très similaire chez ceux qui utilisaient ou non toujours un préservatif, mais, sur la base de petit nombre, n’était pas significativement plus grand P = parmi ceux qui avaient des rapports sexuels oraux %, comparé à ceux qui n’ont pas%

Tableau View largeTélécharger la diapositive de mononucléose infectieuse en développement IM pour les étudiants qui ont connu la séroconversion du virus Epstein-Barr au collège, par activité sexuelleTable View largeTélécharger la diapositive de développer mononucléose infectieuse IM pour les étudiants qui ont connu la séroconversion Epstein-Barr au collège, par activité sexuelleEBV- et / ou les séquences EBV ont été amplifiées avec succès à partir d’échantillons d’étudiants, dont des étudiants atteints de IM, et de séroconversion silencieuse. La distribution globale de EBV et EBV dans la population étudiée était la suivante:% avaient une infection par EBV, % ont eu une infection à EBV, et% ont eu une double infection avec les types. Cette distribution des types d’EBV différait significativement entre les étudiants avec IM [%] avait une infection à EBV, [%] avait une infection par EBV, et [%] avait une double infection. avec une séroconversion silencieuse [%], [%] et [%], l’infection à EBV étant surreprésentée en IM, comparée à la séroconversion silencieuse l’érogénéité, P & lt; ; EBV-vs EBV- et double infection, P & lt; table

Tableau View largeDownload slideDistributions du virus Epstein-Barr type EBV en mononucléose infectieuse IM et séroconversion silencieuseTable View largeTélécharger slideDistributions du virus Epstein-Barr type EBV en mononucléose infectieuse séroconversion silencieuse et silencieuse En plus des facteurs de risque décrits ci-dessus, le questionnaire comprenait des questions détaillées sur événements, maladie physique, maladie psychologique et / ou mentale, consommation de drogues illicites et / ou d’alcool, événements stressants incluant des problèmes familiaux et / ou relationnels, financiers ou liés au travail, médicaments et allergies vécus pendant les études collégiales Vaccination au bacille Calmette-Guérin pendant le collège a montré une association positive avec la séroconversion EBV P = mais pas avec IM Aucun autre type de vaccination ou d’autres paramètres examinés ont montré une association avec la séroconversion EBV ou IM table

Discussion

Au cours des trois dernières années,% des étudiants séronégatifs sont revenus pour donner un autre échantillon de sang. Bien que ces étudiants diffèrent de ceux qui ne sont pas retournés pour un suivi en ce qui concerne le sexe, et marginalement, pour l’âge, ces variables n’étaient pas parmi ceux qui étaient associés au risque de MI, et il n’y avait pas de différences significatives concernant les antécédents de rapports sexuels. Donc, autant que nous puissions le déterminer, il ne semble pas y avoir de biais de non-réponse. datant de la s, a montré que% -% des étudiants universitaires aux États-Unis et en Europe développent IM chaque année , ce qui peut conduire à une perte significative de temps d’étude Notre étude a donné un taux annuel de que l’incidence rapportée chez les étudiants universitaires par des études antérieures , est similaire au chiffre rapporté pour les recrues de l’armée américaine% Le taux inférieur d’IM chez nos étudiants et les recrues de l’armée américaine reflète le pourcentage inférieur d’individus EBV-séronégatifs à l’inscription à ces études; toutes les études, y compris la nôtre, montrent un taux de séroconversion de% -% par an chez les personnes initialement séronégatives. La plus grande des premières études a révélé que% des étudiants ayant contracté une séroconversion avaient des symptômes de MI. ; Nous avons constaté que% des étudiants qui ont séroconverti développé IM Cependant, bien que l’incidence de la MI chez les jeunes adultes infectés par l’EBV primaire soit souvent citée dans un pourcentage de ~%, les études publiées montrent une fourchette de% -% nous et nos collègues , nous avons trouvé des taux plus élevés de séropositivité parmi les étudiants sexuellement actifs, ainsi que des preuves bien que cela ne soit pas significatif d’un effet protecteur de l’utilisation du préservatif. Ces résultats soutiennent la transmission directe du VEB par les sécrétions génitales. Selon l’étude , le contact salivaire seul est clairement suffisant pour la propagation efficace de l’EBV chez les enfants. En revanche, l’EBV ne peut être trouvé qu’à de faibles niveaux et seulement dans une minorité des cas. échantillons de sécrétion génitale RT et DHC, données non publiées Il semble donc raisonnable de supposer que l’EBV est habituellement transmis par voie orale, même chez les adultes, et cette opinion est soutenue par les caractéristiques cliniques habituelles du mal de gorge IM et de la lymphadénopathie cervicale qui suggèrent fortement une voie de transmission orale Si tel est le cas, nos données pourraient être expliquées dans le cas où une augmentation de la dose de VEB est transmise par baisers profonds lors de rapports sexuels pénétrants. que cela améliore la transmission du virus avec ou sans IM chez les jeunes adultes En outre, dans notre étude, ceux qui ont eu des rapports sexuels avec pénétration avaient aussi plus de partenaires sexuels en moyenne ou que ceux qui n’avaient pas ou augmentaient le risque de transmission. par la voie orale ou sexuelle, l’anneau de Waldeyer est supposé être le site primaire de l’infection à EBV, et ce tissu lymphoïde atteint sa taille maximale pendant la petite enfance et régresse ensuite à ~ ans pour les amygdales nasales et les amygdales tubaires, et années pour l’amygdale palatine Ainsi, il est possible que l’infection à EBV se produise plus facilement chez les enfants, avec une petite dose de virus salivaire e ffecting silent transmission La distribution de EBV et EBV trouvée parmi la population étudiante dans cette étude est semblable aux résultats des études plus petites Il a été précédemment suggéré que l’infection EBV est surreprésentée dans les infections primaires qui conduisent à IM , Cette observation est cohérente avec les différences d’activité biologique précédemment notées entre EBV et EBV dans des expériences de culture tissulaire dans lesquelles EBV- montre une capacité accrue à stimuler l’activation et l’immortalisation des cellules B vivo, cette propriété pourrait conduire à une colonisation plus rapide du pool de cellules B, améliorer la réponse des lymphocytes T, et augmenter ainsi la probabilité de IM, nous prévoyons d’examiner d’autres associations spécifiques de type ailleurs; CDH, AJS, KFM, HW, KM, RT, RS, MC, DHC, K Britton; Des données non publiées Plusieurs petites études suggèrent une surreprésentation de EBV dans la maladie de Hodgkin associée à l’EBV , et comme la MI est un facteur de risque important pour la maladie de Hodgkin, nos résultats appuieraient une telle association. Pris ensemble, les résultats de cette étude suggèrent que la GI est la plus susceptible de se produire lorsqu’un individu séronégatif est infecté par une grande quantité de virus qui a une capacité accrue à stimuler la prolifération des cellules B. Ainsi, des différences quantitatives et qualitatives dans l’inoculum viral initial influencent si l’infection primaire EBV est silencieuse ou manifestes en IM Sur la base de ces résultats, nous suggérons qu’un vaccin qui réduit le niveau d’infection virale et / ou de réplication pendant l’infection primaire pourrait être suffisant pour prévenir la MI; dans ce scénario, l’immunité stérile ne serait pas nécessaire

Remerciements

Nous remercions le personnel du Centre de santé de l’Université d’Édimbourg et tous les étudiants bénévoles pour leur aide dans cette étude. Nous remercions également B Armstrong, K Valentine, Glover, G Edgar et S Morris, pour leur phlébotomie; K Matthews et D Burns, pour l’assistance technique; H Nguyen, pour la saisie de données; et E Edgar, pour le recrutement d’étudiants et l’aide de secrétariat. Soutien financier UK Medical Research Council MRC; accorder G à DHC, AS, et NH, et une bourse de formation clinique MRC G / aux conflits d’intérêts HWPotential Tous les auteurs: pas de conflits